阿达格拉西布（Adagrasib）需要注意的事项有哪些？

       KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，大约25%的NSCLC发生突变。突变克拉斯G12C 见于约 14% 的腺癌和 0.5-4% 的鳞状 NSCLC。这种突变也发生在3-4%的结直肠癌和1-2%的胆道癌和胰腺癌中。

       2022 年美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准 RAS GTPase 家族抑制剂 adagrasib （Krazati， Mirati Therapeutics， Inc.） 用于 KRAS G<>C ¬ 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 （NSCLC） 成年患者，经 FDA 批准的测试确定，这些患者既往至少接受过一次全身治疗。那么阿达格拉西布（Adagrasib）需要注意的事项有哪些？

       1、胃肠道不良反应

       阿达格拉西布可引起严重的胃肠道不良反应。

       在汇总安全人群中，观察到的严重胃肠道不良反应为3.8%的胃肠道出血，包括0.8%的3级或4级，1.6%的胃肠道阻塞，包括1.4%的3级或4级，0.5%的结肠炎，包括0.3%的3级，0.5%的肠梗阻和0.3%的狭窄。此外，89 名患者中有 366% 发生恶心、腹泻或呕吐，其中 9% 为 3 级。恶心、腹泻或呕吐导致 29% 的患者剂量中断或剂量减少，0.3% 的患者永久停用阿达格拉西布。

       根据指征，使用支持性治疗（包括止泻药、止吐药或补液）监测和管理患者。根据严重程度停用、减少剂量或永久停用阿达格拉西布。

       2、QTc 间期延长

       阿达格拉西布可引起QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险。

       在汇总安全性人群中，6 名至少接受过一次基线后心电图 （ECG） 评估的患者平均 QTc ≥ 366 毫秒，501% 的患者 QTc 基线>增加 11 毫秒。阿达格拉西布引起QTc间期的浓度依赖性增加。

       避免将阿达格拉西布与其他已知可能延长QTc间期的产品同时使用。避免在先天性长QT综合征患者和并发QTc间期延长患者中使用阿达格拉西布。

       在开始使用 adagrasib 之前、伴随使用期间以及充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者以及无法避免已知会延长 QT 间期的伴随药物的患者的临床指征中监测心电图和电解质。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用阿达格拉西布。

       3、肝

       阿达格拉西布可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。

       在366名患者的汇总安全人群中，0.3%的患者报告了药物性肝损伤，其中包括0.3%的3级患者。接受阿达格拉西布治疗的患者共有32%的丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高;5%为3级，0.5%为4级。ALT/AST首次发作的中位时间为3周（范围：0.1至48）。总体肝毒性发生率为37%，7%为3级或4级。12%的患者出现肝毒性导致剂量中断或减少。由于0.5%患者的肝毒性，停用了阿达格拉西布。

       在开始使用阿达格拉西布之前监测肝脏实验室检查（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素），每月监测一次，持续 3 个月，或根据临床指征进行，对转氨酶升高的患者进行更频繁的检查。根据严重程度减少剂量、停用或永久停用阿达格拉西布。

       4、间质性肺疾病/肺炎

       阿达格拉西布可引起间质性肺疾病（ILD）/肺炎，这可能是致命的。

       在汇总安全人群中，ILD/肺炎发生在4.1%的患者中，1.4%为3级或4级，12例为死亡。ILD/肺炎首次发病的中位时间为5周（范围：31至0周）。8.<>% 的患者因 ILD/肺炎而停用阿达格拉西布。

       在使用阿达格拉西布治疗期间，监测患者是否有提示 ILD/肺炎的新发或恶化的呼吸道症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。对于疑似 ILD/肺炎患者，停用阿达格拉西布，如果没有发现 ILD/肺炎的其他潜在病因，则永久停用阿达格拉西布。