克唑替尼(赛可瑞)的注意事项有哪些?

　　注意事项：

　　ALK阳性情况的评估

　　对患者是否为ALK 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

　　肝毒性

　　在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225 例患者中有2 例(0.2%)发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7 例患者(0.6%)出现了ALT 升高大于正常值上限3 倍同时总胆红素升高大于正常值上限2 倍而碱性磷酸酶正常。此外，109 例患者(9.2%)的ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者(0.7%)因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状，且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2 个月内。

　　肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。

　　此外，欧盟说明书还报告了下列注意事项：

　　随机研究A8081007 中，克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高，而化疗组中这一比例为4%。研究A8081001 中有7%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高，而研究A8081005 中有8%的患者观察到该情况。中断给药后，通常3 级和4 级升高均可恢复。随机研究A8081007 中的2 例患者(1%)、研究A8081001 的1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止治疗。

　　间质性肺病(非感染性肺炎)

　　接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。

　　在临床试验A8081007, A8081001 和A8081005 中(n=1225)，31 例(2.5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD，11 例(0.9%)患者出现了3 级或4 级ILD、6 例(0.5%)患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2 个月内。

　　欧盟说明书**还指出：鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。

　　应密切监测患者ILD/非感染性肺炎的肺部症状指标。并排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。

　　一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗。

　　QT间期延长

　　接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc 间期延长，可导致室性心动过速(如：尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在临床试验中(n=1225)，34 例(2.7%)患者出现QTc 间期延长(所有级别)，17 例(1.4%)患者在至少2 个单独的ECG 出现QTc大于500 ms。

　　先天性长QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT 间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测ECG 和电解质(如：血钙、镁、钾)，并建议定期监测ECG 和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

　　QTc 大于500 ms 或与基线相比的变化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2 个单独的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至QTc 小于或等于480ms，然后继续按表2 中描述的减少剂量。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　孕妇

　　基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似于人体临床推荐剂量(250 mg，每日两次)的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为³50 mg/kg/天时(根据曲线下面积，大约为推荐人体临床用药剂量的0.6 倍)，出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200 mg/kg/天(根据曲线下面积，大约为推荐人体临床剂量时的2.7 倍)或家兔用药剂量达60 mg/kg/天(曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6 倍)时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。

　　育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。

　　服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣，在治疗过程中以及完成治疗至少90 天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药，或患者或其伴侣在用药期间怀孕，则应告知其本品对胎儿具有潜在危害。

　　哺乳期妇女

　　目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。

　　儿童用药

　　目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/天，每日一次，连续28 天后(根据曲线下面积，大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量)，其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

　　老年用药

　　研究A8081007中有27 例(16%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65 岁或65 岁以上;研究A8081005中有152 例(16%)为65 岁或65 岁以上;研究A8081001 中有16 例(13%)为65 岁或65 岁以上。

　　未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。