不良反应

　　本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

　　REFLECT研究中全球人群安全性特征总结

　　在一项不可切除肝细胞癌(HCC)患者的国际多中心、开放标签、随机3期研究(REFLECT)中评价了仑伐替尼的临床疗效和安全性。共954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼(12mg[基线体重≥60kg]或8mg[基线体重<60kg])，每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能状态为Child–PughA类且东部肿瘤协作组体能状态(ECOGPS)0或1的患者有资格入组。因晚期/不可切除HCC而进行了既往全身抗癌治疗或任何既往抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗的患者被排除。既往接受放射疗法或局部治疗的靶病变必须有显示疾病进展的放射学证据。肝脏占位≥50%，影像显示明显侵袭至胆管或门静脉主干分支(Vp4)的患者也被排除。两个治疗组中大多数患者的基线ECOGPS为0(63%)、Child-Pugh评分为5(76%)且体重≥60kg(69%)。受试者的中位年龄为62岁，84%为男性，16%为女性，69%为亚洲人，29%为白人，1%为黑人。

　　在REFLECT研究中(见[临床试验])，仑伐替尼组大部分患者(99%)都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者(≥20%)中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列：高血压(45%)、疲乏(44%)、腹泻(39%)、食欲下降(34%)、体重降低(31%)、关节痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、掌跖红肿综合征(27%)、蛋白尿(26%)、出血事件(25%)、发音困难(24%)、甲状腺功能减退症(21%)和恶心(20%)。

　　仑伐替尼组中有75%的患者发生3级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者(≥5%)中观察到的最常见的3级或以上不良反应是高血压(24%)，体重降低(8%)，疲劳(7%)，血胆红素升高(7%)，蛋白尿(6%)，血小板计数降低(5%)，肝性脑病(5%)，γ-谷氨酰转移酶升高(5%)，出血事件(5%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(5%)。

　　仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应(≥2%)为出血事件(5%)、肝性脑病(5%)、肝衰竭(3%)、腹水(3%)和食欲下降(2%)。

　　不良反应导致62%接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应(≥5%)为疲乏(10%)、食欲下降(8%)、腹泻(8%)、蛋白尿(7%)、高血压(6%)和掌跖红肿综合征(5%)。

　　在仑伐替尼治疗组中，20%的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应(≥1%)为疲乏(2%)、出血事件(2%)、肝性脑病(2%)、高胆红素血症(1%)和肝衰竭(1%)。

　　总结了REFLECT研究中≥10%的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。REFLECT研究并非为比较仑伐替尼与索拉非尼在表3中所列任何特定不良反应发生率出现统计学显著性降低而设计。

　　特定不良反应的描述

　　高血压

　　在肝细胞癌III期临床试验中，有44.5%的仑伐替尼治疗患者出现了高血压(包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压)，23.5%的患者发生3级高血压。从用药至高血压出现的中位时间为26天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为3.6%，需要减量的患者为3.4%。1例患者(0.2%)由于高血压而停用仑伐替尼。

　　蛋白尿

　　在肝细胞癌III期试验中，有26.3%的仑伐替尼治疗患者出现蛋白尿，3级反应发生率为5.9%。从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1个星期。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。

　　肾衰竭和肾功能不全

　　在肝细胞癌III期临床试验中，有7.1%的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9%的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应。

　　心脏功能障碍

　　在肝细胞癌III期临床试验中，0.6%的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%为≥3级)。

　　可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

　　在肝细胞癌III期临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件(2级)。

　　肝脏毒性

　　在肝细胞癌III期试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高(14.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(13.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(11.1%)、低白蛋白血症(9.2%)、肝性脑病(8.0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(7.8%)和血碱性磷酸酶升高(6.7%)。从用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭(包括12例患者的致命性事件)(所有均≥3级)。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3级)。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡(3.6%)，索拉非尼组中有4例死亡(0.8%)。分别在12.2%和7.4%的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应;在5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。

　　动脉血栓栓塞

　　在肝细胞癌III期试验中，2.3%的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓栓塞事件。有10例(0.45%)动脉血栓栓塞患者(5例心肌梗死，5例脑血管事件)产生致命性结局。

　　出血

　　在肝细胞癌III期临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%为≥3级。3级反应的发生率为3.4%，4级反应的发生率为0.2%，7例患者(1.5%)发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。由于出血事件，3.2%的患者发生给药暂停，0.8%的患者发生减量，1.7%的患者发生停药。

　　胃肠穿孔和胃肠瘘形成

　　在肝细胞癌III期临床试验中，1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。

　　非胃肠瘘

　　仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位延迟约3个月。

　　QT间期延长

　　在肝细胞癌III期试验中，6.9%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500ms的发生率为2.4%。

　　腹泻

　　在肝细胞癌III期试验中，38.7%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻(4.2%为≥3级)。

　　低钙血症

　　在肝细胞癌III期临床试验中，1.1%的患者报告了低钙血症，其中0.4%为3级反应。1例患者(0.2%)由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。

　　血促甲状腺激素升高(TSH)

　　在肝细胞癌III期临床试验中，89.6%的患者具有小于正常基线上限的TSH水平。在69.6%的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限。

　　REFLECT研究中中国大陆台湾香港(CTH)人群安全性特征总结

　　在中国大陆台湾香港(CTH)人群中，共有288名受试者被随机分组接受仑伐替尼(144名受试者)或索拉非尼(144名受试者)治疗。中位年龄为57岁，85%为男性，15%为女性。

　　在CTH人群中，仑伐替尼组大部分患者(97%)都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者(≥20%)中观察到的最常见不良反应按照降序排列，包括高血压(44%)、疲乏(35%)、腹痛(32%)、腹泻(32%)、体重下降(32%)、血小板计数降低(28%)、蛋白尿(27%)、掌跖红肿综合征(24%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(24%)、关节痛/肌痛(22%)、食欲下降(22%)、出血事件(22%)、白细胞计数降低(21%)、丙氨酸氨基转移酶升高(20%)。

　　接受仑伐替尼的患者中有63%发生3级或3级以上的不良反应。仑伐替尼治疗患者中(≥5%)最常见的3级或以上不良反应为高血压(23%)，血小板计数降低(10%)，天冬氨酸氨基转移酶升高(8%)，血胆红素升高(8%)，蛋白尿(6%)，γ-谷氨酰转移酶升高(6%)，体重下降(6%)，白细胞计数降低(6%)。

　　在CTH人群中，仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应(≥2%)是出血事件(5%)、胆汁淤积性黄疸(3%)和呼吸衰竭(2%)。

　　在CTH人群中，46%接受仑伐替尼的患者出现导致剂量减少或中断的不良反应。导致仑伐替尼剂量减少或中断给药的最常见不良反应(≥5%)是血小板计数降低(9%)、蛋白尿(7%)和高血压(6%)。

　　在CTH人群中，仑伐替尼治疗组中13%的患者因不良反应而停止治疗。导致仑伐替尼中止的最常见不良反应(≥1%)是出血事件(2%)和胆汁淤积性黄疸(1%)