套细胞淋巴瘤的治疗方法有哪些？

套细胞淋巴瘤 （MCL） 是一种淋巴组织增生性疾病，来源于位于原代滤泡或次生泡的套区区域的幼稚生发前中心细胞亚群。套细胞淋巴瘤 （MCL） 占所有非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 的 2% 至 10%。1套细胞淋巴瘤涉及称为 B 细胞的免疫细胞的异常生长，可影响淋巴结、脾脏、血液、骨髓和其他组织。

套细胞淋巴瘤对男性的影响比对女性的影响更大，最常见于老年人;大约一半的 MCL 患者在诊断时年龄在 68 岁以上，其中大多数被诊断为晚期疾病。1,2该病症的病因尚不清楚。

套细胞淋巴瘤被认为是一种相当具有侵袭性的 NHL，平均生存期不到 3 年，但使用更新的精准癌症药物、干细胞移植和免疫疗法继续改善结果。

套细胞淋巴瘤的体征和症状

可能由 MCL 或其他类型的非霍奇金淋巴瘤引起的症状包括：颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大、无痛。不明原因的体重减轻。发烧。湿透的盗汗。咳嗽、呼吸困难或胸痛。虚弱和疲倦不会消失。腹部疼痛、肿胀或饱胀感。疲劳。

套细胞淋巴瘤被认为是非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性形式，尽管患者之间的结果可能差异很大。中位总生存期约为 5 至 7 年。

套细胞淋巴瘤的诊断和分期

如果怀疑淋巴瘤，患者通常会进行活检。活检包括取出和检查受影响组织的样本。它允许医生确定淋巴瘤的存在和类型。诊断性检查还可能涉及体格检查、血液检查和影像学扫描。

如果活检证实了套细胞淋巴瘤的诊断，患者通常会接受额外的检查和影像学扫描，以确定疾病的程度（分期）。分期范围从 I 到 IV，分期越高表明疾病范围更广。大多数 MCL 患者在诊断时患有 III 期或 IV 期疾病。 经常进行的其他检查可能包括：骨髓穿刺/活检。免疫表型有助于区分 MCL 与其他小 B 细胞淋巴瘤。身体 CT 扫描对于初始分期和评估治疗反应很重要。血液检查 β2-微球蛋白：水平升高提示预后不良

免疫表型分析：MCL 细胞是具有以下特征的单克隆 B 细胞：CD5 + 和泛 B 细胞抗原阳性（例如，CD19、CD20、CD22）。缺乏 CD10 和 CD23 的表达。过表达细胞周期蛋白 D1。

另一种可用于评估患者的工具是套细胞国际预后指数 （MIPI）。MIPI 使用四条信息——年龄、体能状态（进行日常生活活动的能力）、乳酸脱氢酶水平和白细胞计数——将 MCL 患者分为低风险、中风险或高风险。高危患者的总生存期往往更差。4有关分期和 MIPI 结果的信息有助于指导治疗决策。

晚期套细胞淋巴瘤的治疗

大多数 MCL 患者被诊断为疾病晚期。其中一些患者患有惰性（生长缓慢）MCL，可以通过密切观察进行管理，但大多数患者需要治疗。

尽管较新的治疗方法改善了 MCL 患者的预后，但大多数人最终会复发。鉴于标准治疗的局限性，MCL 患者可能希望参加临床试验。临床试验是评估新癌症药物或癌症治疗策略的有效性和安全性的研究。

MCL 的标准初始治疗可能包括化疗药物联合精准癌症药物 Rituxan®（利妥昔单抗）的组合。Rituxan 是一种被称为单克隆抗体的精准癌症药物，可识别并靶向在 B 细胞表面发现的特异性蛋白质 （CD20），包括 MCL 的癌性 B 细胞。Rituxan 与 B 细胞的结合促使免疫系统破坏细胞，也可能对细胞产生直接的抗癌作用。

有几种药物组合用于治疗 MCL，有些药物组合比其他药物组合强度更高。由于更密集的治疗往往有更多的副作用，因此它们通常保留给年轻患者或整体健康状况良好的患者。

Rituxan 联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 （R-CHOP） 或与环磷酰胺、长春新碱和泼尼松 （R-CVP） 联合历史上是 MCL 两种更广泛使用的初始治疗方案，但临床试验结果表明，与 R-CHOP 或 R-CVP 相比，Treanda（苯达莫司汀）或 Imbruvica（依鲁替尼）联合 Rituxan （BR） 也是有效的治疗选择，并提供“无化疗”的治疗方法。

一项为期 5 年的研究的随访结果表明，在 MCL 患者中，BR 比 R-CHOP 或 R-CVP 具有更好的长期疾病控制效果。BR 治疗 5 年无癌症进展的总生存率为 65.5%，R-CHOP/R-CVP 为 55.8%。研究组之间未观察到 OS 的显著差异。

Imbruvica + Venetoclax

对复发性 MCL 患者进行的 3 期 SYMPATICO 临床试验的初步分析表明，结合两种精准药物;与单独使用 Imbruvica 相比，Venclexta （venetoclax） 和 Imbruvica 提高了反应率并延缓了淋巴瘤进展。23

该联合疗法的总体缓解率为 82%，其中 54% 的患者达到完全缓解，而单独使用 Imbruvica 的患者分别为 74% 和 32%。中位缓解持续时间分别为 42 个月和 28 个月，中位生存期分别为 45 个月和 39 个月

Imbruvica + Treanda-Rituxan 在老年人中的应用

III 期 SHINE 临床试验评估了在 Treanda 和 Rituxan 中添加 Imbruvica，并在 523 名 65 岁或以上的患者中将其与单独的 Treanda + Rituxan 进行了比较。所有患者均接受 Rituxan 维持治疗。该研究的中位年龄为 71 岁，随后的中位年龄为 7 岁。

Imbruvica 联合治疗的中位无进展生存期 （PFS） 为 81 个月，而 Treanda + Rituxan 为 53 个月

Imbruvica 的完全缓解率为 65%，Treanda + Rituxan 的完全缓解率为 58%

两组之间的总生存期没有差异。

用于治疗套细胞淋巴瘤的药物

1、亮白皮兰（苯丁酸氮芥）

2、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙 （CVP）

3、环磷酰胺、多柔比星长春新碱和泼尼松龙 （CHOP）

4、超分割环磷酰胺、长春新碱（阿霉素）和地塞米松（hyper-CVAD）

5、Treanda（苯达莫司汀）

6、Velcade（硼替佐米）、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松。

7、Revlimid（来那度胺）

8、Imbruvica （依鲁替尼）

9、Calquence （阿卡替尼）

10、Venclexta （venetoclax）

对于对初始治疗有反应的患者，其他治疗选择包括维持 Rituxan（长期 Rituxan，以尽可能长时间地维持治疗反应）或大剂量化疗，然后进行自体干细胞移植。自体干细胞移植使用患者自身的血液干细胞（在治疗前收集）来替换在大剂量化疗期间被破坏的干细胞。

如果 MCL 对初始治疗无反应或稍后复发，患者可能会接受与最初不同的药物组合治疗。同种异体干细胞移植（使用供体干细胞的干细胞移植）也是一种选择。

早期 MCL 的治疗

I 期或 II 期 MCL 的治疗可能涉及放射治疗、也用于晚期疾病的药物治疗类型，或放射治疗和药物治疗。由于诊断为早期 MCL 的患者相对较少，因此关于哪种方法最有效的可用信息有限。

套细胞淋巴瘤的维持治疗

随机 3 期欧洲 MCL 老年人试验共招募了 560 例新诊断的 MCL 患者，这些患者接受了 R-CHOP 或 Rituxan、氟达拉滨和环磷酰胺 （R-FC） 治疗。在这些患者中，316 名对治疗有反应的个体接受了第二次随机分组，接受 Rituxan 或干扰素-α 维持治疗。

中位随访 7.6 年后，R-CHOP 的中位生存期优于 6.4 年在对 R-CHOP 有反应的患者中，维持 Rituxan 的平均 MCL 进展时间和总生存期分别为 5.4 年和 9.8 年，而干扰素-α 组分别为 1.9 年和 7.1 年。

在接受 R-CHOP 治疗的患者中，58% 的患者在开始后 2 年和 32% 的患者在开始后 5 年仍在进行 Rituxan 维持治疗。无论初始治疗选择如何，患者都应与主治医生讨论 Rituxan 维持治疗的作用，因为它明显可以提高总生存期。

研究人员回顾了 1162 年至 2000 年在 12 个美国学术中心接受初始化疗后接受 Rituxan 维持治疗的 2015 名新诊断的 MCL 患者

年轻和 65 岁以上的人无癌症进展的 2 年生存率分别为 78% 和 67%。

年轻和 65 岁以上人群的 2 年总生存率分别为 92% 和 85%。

改善治疗和研究更新的策略

研究人员继续开发和测试治疗 MCL 的新方法，包括新药开发和组合、干细胞移植、CAR T 细胞疗法和更新的精准癌症药物。患者应与肿瘤科医生讨论临床试验如何适应其 MCL 的整体管理。

Calquence （acalabrutinib） 是 Bruton 酪氨酸激酶的抑制剂。.该药物通过永久结合 BTK 起作用，BTK 是蛋白质链的一部分，该蛋白质链将生长信号从 B 细胞表面传递到细胞核中的基因，使癌细胞能够生存和生长。阻断 BTK 的药物会阻止这些生长信号的流动，B 细胞会死亡。与 Imbruvica 不同，临床研究报告的第一个 BTK 批准数据表明，Calquence 可能更选择性地阻断 BTK 通路并避免一些已知的副作用。

Calquence 的批准基于一项临床试验的结果，该试验包括 124 名既往接受过至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者。总体而言，81% 的患者有完全或部分缓解 （40% 完全缓解，41% 部分缓解）。

Calquence 的常见报告副作用包括头痛;腹泻;瘀 伤;疲劳和肌肉疼痛（肌痛）;以及血液中红细胞（贫血）、血小板（血小板减少症）和中性粒细胞（中性粒细胞减少症）水平降低。一些服用 Calquence 的患者还发生了其他癌症，称为第二原发性恶性肿瘤，母乳喂养的妇女不应服用 Calquence，因为它可能会对新生儿造成伤害。

干细胞移植“迷你”干细胞移植在治疗复发性套细胞淋巴瘤方面似乎非常有效。与传统疗法相比，一种与持续缓解率（可检测癌症消失）相关的治疗方法是大剂量疗法和同种异体干细胞移植。

高剂量的治疗比常规剂量用于杀死更多的癌细胞;然而，高剂量也往往会损害健康细胞，例如血细胞。因此，患者自身的干细胞（未成熟血细胞）可以在治疗后重新输注（自体），或者可以在治疗后输注供体的干细胞（同种异体）。同种异体干细胞移植的一个优点是供体干细胞的特性，可以将患者的癌细胞识别为外来细胞，并对它们发起攻击（移植物抗淋巴瘤效应）。不幸的是，供体干细胞也可能将患者的健康细胞识别为外来细胞，并对这些细胞发起攻击，从而导致一种可能危及生命的疾病，称为移植物抗宿主病。

例如，MD 安德森癌症中心的研究人员进行了一项临床试验，以评估非清髓性“迷你”同种异体干细胞移植治疗复发性套细胞淋巴瘤的效果。17 例患者可检测到的癌症完全消失 （完全缓解）。平均随访超过 26 个月时，无进展生存率为 82%。治疗后 100 天内没有患者死亡，治疗总体耐受性良好。

套细胞淋巴瘤的 CAR T 细胞选择

根据 2019 年 ASH 年会上公布的 ZUMA-2 试验结果，93% 的复发/难治性 MCL 患者对 KTE-X19 治疗有反应，KTE-X19 是一种自体抗 CD19 嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法。

CAR 疗法利用 T 细胞 （CART T），即患者自身的免疫细胞，经过重新编程以识别和杀死全身的癌细胞。该过程涉及从患者身上去除一些 T 细胞，并通过实验室过程，这些 T 细胞被重新编程以识别患者的癌细胞。

一旦 T 细胞被编程以识别患者的癌细胞，它们就会在实验室中复制，并输回患者体内。这些重新编程的 T 细胞在全身循环，识别癌细胞并对它们发起免疫攻击。同时，T 细胞在体内复制，因此更多的免疫细胞可以识别和攻击癌细胞。

ZUMA-2 临床试验治疗了 74 名复发/难治性 MCL 患者，这些患者之前接受过多达五线治疗，包括抗 CD20 抗体、化疗和 BTK 抑制剂，以 2×106 个 CAR T 细胞/kg 的目标剂量单次输注 KTE-X19。

ASH 报告了前 60 例接受治疗的患者（中位随访 12.3 个月）的结果。

93% 的总体缓解率 - 67% 的完全缓解

一年总生存率为 83%

KTE-X19 给药后两天的中位细胞因子释放综合征 （CRS） 为 91% – 全部解决。

尽管需要更长期的随访来确认这些早期研究发现，但 CAR T 细胞疗法似乎是复发或复发性 MCL 患者的一种有前途的新治疗选择。

放射免疫疗法 （RIT） 是一种生物疗法，它使用两种独立的策略来靶向和杀死癌细胞：放射性同位素和单克隆抗体。单克隆抗体是可以在实验室中生产的蛋白质，能够识别某些细胞（如癌细胞）表面的特异性抗原（蛋白质和/或碳水化合物）并与之结合。这种结合会刺激免疫系统攻击单克隆抗体所结合的细胞。当单克隆抗体与癌细胞结合时，附着的放射性同位素自发发出辐射，破坏其附近的癌细胞。RIT 不仅提供两种独立的治疗策略，而且还允许向癌细胞输送更多的辐射，同时最大限度地减少对正常细胞的辐射暴露。

来自德国的研究人员报告了一项小型临床试验的结果，该试验旨在评估 RIT 对 12 名复发性套细胞淋巴瘤患者的疗效。治疗后，接受高剂量治疗的 8 例患者中有 7 例实现了癌症完全消失（缓解），1 例达到部分缓解。在试验发表时，8 名达到完全缓解的患者中有 6 名仍处于完全缓解状态，8 名患者中有 7 名在治疗后 42 个月存活。

表观遗传疗法克拉屈滨、Rituxan® 和伏立诺他 的表观遗传学/免疫治疗方案在 86% 的新诊断套细胞淋巴瘤患者中产生了 100% 的反应率和完全缓解。

克拉屈滨（一种具有已知表观遗传活性的嘌呤类似物和低甲基化剂）和 Rituxan（一种称为单克隆抗体的靶向药物）的组合已被证明对套细胞淋巴瘤有效。由于这两种药物的协同作用，研究人员决定添加伏立诺酸盐，它是一类已知的乳石脱乙酰酶抑制剂的一部分。

研究人员进行了一项 II 期研究，包括 37 名新诊断的套细胞淋巴瘤患者。患者的中位年龄为 64 岁，95% 的患者患有 IV 期疾病。患者每 28 天接受一次 3 种药物组合，最多 6 个周期。在 2 个和 6 个周期后评估反应。结果表明，总体缓解率为 100%，这意味着每位患者都对治疗有反应。更重要的是，86% 的患者完全缓解，14% 的患者部分缓解。

大多数副作用是血液学和可逆的，包括中性粒细胞减少、血小板减少、疲劳、厌食和脱水。研究期间有一例死亡——一名复发、难治性套细胞淋巴瘤患者，肺部广泛受累，死于肺出血。

在中位随访 14.7 个月时，4 名患者复发，3 名患者死亡。在复发患者中，2 例患有母细胞性 MCL。没有达到完全缓解的患者复发。