胆管癌的治疗选择有哪些？

什么是胆管癌（胆管癌）？

胆管癌 （CCA） 是一种始于胆管的癌症，胆管是一根长约 4 至 5 英寸的细管，从肝脏延伸到小肠。胆管的主要功能是将一种叫做胆汁的液体从肝脏和胆囊移动到小肠，在那里它有助于消化食物中的脂肪。

胆管系统的不同部分有不同的名称。在肝脏中，它从许多称为导管的小管开始，胆汁从肝细胞中收集。导管聚集在一起形成小导管，然后合并成更大的导管，最终合并成左肝管和右肝管。肝脏内的胆管称为肝内胆管。这些导管从肝脏流出并汇合，在肝门处形成肝总管。

沿着胆管长度大约三分之一处，胆囊通过胆囊管连接在一起，形成胆总管。胆总管穿过部分胰腺，然后排空到胰管也进入小肠的第一部分，旁边是胰管也进入小肠的地方。

癌症可以在胆管的任何部分发展，根据其位置，癌症分为 3 种类型：

肝内胆管癌 （ICCA）

肝内胆管癌发生在肝脏内部，癌症发生在肝胆管或较小的肝内胆管中，约占 CCA 的 10%。

肺门周围或“Klatskin”胆管癌

肺门周围胆管癌始于左右肝管连接并离开肝脏的地方，是最常见的 CCA 类型，占所有胆管癌的一半以上。

肝外胆管癌 （ECCA）

远端或 ECC 发生在左右肝胆管连接形成胆总管后，发生在肝脏外。这种类型的癌症发生在胆总管穿过胰腺进入小肠的地方，约占胆管癌的 25%。

患胆管癌的危险因素

原发性硬化性胆管炎;胆管炎（胆管炎症）会导致疤痕组织（硬化）的形成，并增加患 CCA 的风险。炎症的原因通常不清楚。但通常与溃疡性结肠炎有关。

肝吸虫感染;肝吸虫感染发生在一些亚洲国家，当人们食用感染了微小寄生虫的生鱼、腌鱼、发酵鱼或未煮熟的鱼时。10% 的慢性感染这些寄生虫患者会发展为 CCA。

肝硬化;长期饮酒和肝炎可能导致肝硬化，导致正常肝组织在数月或数年内缓慢地被疤痕组织取代。

胆总管囊肿是连接到胆管的充满胆汁的囊。囊内衬的细胞通常具有癌前生长区域，这会增加患胆管癌的风险。

炎症性肠病;IBD 患者患肝内 CCA 的可能性约为 3 倍，患肝外 CCA 的可能性约为 2 倍。

胆管癌的诊断和测试

当怀疑 CCA 时，超声、计算机断层扫描 （CT） 和磁共振成像 （MRI） 等影像学检查在确认诊断方面起着重要作用。还可以评估一种已知的甲胎蛋白 （AFP） 蛋白质的血液水平。甲胎蛋白水平升高伴有肝脏肿块是肝癌的常见迹象。当存在肝脏肿块但甲胎蛋白水平正常时，可以使用其他影像学检查来帮助确认或排除癌症的诊断。通常需要进行活检来评估肝癌并获得基因组信息，这些信息对于确定精准癌症药物是否可用于治疗癌症至关重要。3虽然比细针穿刺活检更具侵入性，但空芯针穿刺活检可提供有关肿瘤的重要病理细节，并且通常产生足够的组织以进行全面的分子分析。

胆管癌的评估

以下测试可用于评估疑似 CCA 并确定癌症的扩散程度。

1、计算机断层扫描 （CT） 扫描：CT 扫描是一种对身体组织和器官进行成像的技术，在此过程中，使用计算机合成 X 射线数据，将 X 射线传输转换为详细图像。CT 扫描是使用位于体外的大型机器进行的，该机器可以旋转以捕获体内器官和组织的详细图像。这种方法比 X 射线更敏感、更精确。

2、磁共振成像 （MRI）：MRI 使用磁场而不是 X 射线，通常可以更准确地区分健康组织和患病组织。MRI 比 CT 能更好地提供位于骨骼附近的肿瘤图像，不像 CT 那样使用辐射，并且从各个角度提供图像，使医生能够构建肿瘤的三维图像。

3、正电子发射计算机断层扫描 （PET）：正电子发射断层扫描是一种用于对身体组织和器官进行成像的先进技术。活组织的一个特征是糖的代谢。在 PET 扫描之前，将含有一种糖的物质注射到患者的静脉中，该物质与放射性同位素（一种发射辐射的分子）相连。癌细胞“吸收”糖和附着的同位素，这些同位素发出带正电的低能辐射（正电子），产生伽马射线，这些伽马射线可以被 PET 机器检测到以产生图片。如果在扫描区域未检测到伽马射线，则相关肿块不太可能包含活的癌细胞。

4、内窥镜逆行胰胆管造影术 （ERCP）：ERCP 是一种使您的医生能够检查胰管和胆管的程序。将一根与食指粗细差不多的可弯曲发光管（内镜）插入口中，然后进入胃部和小肠的第一部分。在小肠中，发现一个小开口（壶腹），然后一根小塑料管（套管）穿过内窥镜进入这个开口。注射染料（造影剂）并拍摄 X 光片以研究胰腺和肝脏的导管。ERCP 可用于获取该区域任何可疑病变的样本（活检）或放置支架以缓解导管阻塞。

5、超声内镜造影：超声内镜检查是指通过内窥镜进行的超声检查。超声检查利用声波来检测不同密度的组织，包括癌症。超声内镜可用于确定癌症的大小以及周围淋巴结是否可能增大。

6、腹腔镜检查：腹腔镜检查是一种涉及通过腹部小切口插入内窥镜的手术。腹腔镜检查是一种重要的分期工具，已被证明在检测癌症扩散到肝脏和腹部内壁（腹膜）方面比 CT 扫描更可靠。

基因突变

并非所有癌细胞都是一样的。它们可能因具有突变的基因而彼此不同。可以进行分子检测以识别导致癌症的基因突变或其产生的蛋白质。一旦发现遗传异常，就可以设计精准癌症药物来攻击癌细胞 DNA 编程中的特定突变或其他与癌症相关的变化。精准癌症医学使用靶向药物和免疫疗法，经过工程改造，直接攻击具有特定异常的癌细胞，使正常细胞基本上不受伤害。

通过检测个体癌症的特定独特生物标志物，医生可以利用精准癌症药物提供最个性化的治疗方法。所有患有 CCA 或其他肝癌的人都应该与医生讨论基因组检测在癌症管理中的作用。如果没有肝组织，通常可以进行血液活检以识别癌症驱动突变

胆管癌的治疗选择

CCA 的治疗可能包括手术、精准癌症药物、化疗、放射疗法和/或其他肝脏靶向疗法。具体治疗取决于癌症的分期和基因组特征。最佳治疗通常需要不止一种治疗方法，并且可能涉及几种不同类型的医生。这些医生可能包括胃肠病学家、外科医生、肿瘤内科医生、放射肿瘤学家或其他专家。不同的治疗医生之间必须仔细协调护理。

潜在的根治性手术是可以通过手术切除的癌症的首选治疗方法。当分期评估表明外科医生很有可能能够切除所有癌症时，考虑手术。手术类型取决于具体的癌症部位。

肝内 CCA 位于肝脏内的胆管中。为了治疗这些癌症，外科医生会进行部分肝切除术，切除肝脏中含有癌症的部分。当必须切除整个肝叶时，称为肝叶切除术。

肺门周围 CCA 始于胆管分支首先离开肝脏的地方。手术通常会切除部分肝脏，以及胆管、胆囊、附近的淋巴结，有时还会切除部分胰腺和小肠。然后，外科医生将剩余的导管连接到小肠。

远端 CCA 需要切除胆管、附近的淋巴结，在大多数情况下还需要切除部分胰腺和小肠。此操作称为 Whipple 过程。

如果切除的肝组织量不是太大，肝脏就会正常运作，因为它具有再生能力。

辅助 Xeloda 提高胆道癌的生存率

根据 BILCAP 研究的长期数据，早期胆道癌手术切除后用化疗药物 Xeloda（卡培他滨）治疗可适度提高总生存期。在这项研究中，447 名胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者接受了口服卡培他滨或观察治疗，并进行了直接比较。Xeloda 的中位生存期为 49.6 个月，而观察为 36.1 个月。

肝移植

对于患有局限于肝脏但无法手术切除的癌症的特定患者，肝移植可能是一种选择。在某些情况下，在移植前进行全身治疗和/或放疗可以使移植更加可行。

肝移植的一个好处是它不仅可以治疗癌症，还可以治疗任何潜在的肝病。然而，由于供体肝脏的数量有限，肝移植通常仅用于那些预期移植后生存率最高且复发风险最低的患者。例如，根据常用的“米兰标准”，移植候选者应有一个不超过 5 cm 的肝结节或两个或三个不超过 3 cm 的结节。这些标准相当严格，目前正在评估是否以及如何扩大标准以纳入更多患者的问题。活体供体移植是指近亲捐献部分肝脏进行移植，这是另一种治疗选择。

对于一些早期不可切除的肝内癌或肝门周围癌患者，切除肝脏和胆管，然后移植供体肝脏可能是一种有效且可能治愈的治疗选择。患者应在大型癌症中心接受评估，该中心由在执行手术方面具有丰富经验的肝移植医生团队进行评估。

胆管癌的全身治疗

全身治疗是指通过血液传播、到达并影响全身细胞的任何物质。全身治疗用于 3 种情况。

1.早期癌症手术后使用辅助全身治疗以降低复发风险。

2.新辅助全身治疗可用于在手术前“缩小”癌症，以增加手术或肝移植成功的可能性。

3.全身治疗用于控制无法通过手术切除癌症的个体的症状和延长生存期。

传统上，全身治疗主要包括 Gemzar （吉西他滨） 和顺铂化疗，但越来越多地包括单独或联合给药的精准癌症药物和免疫疗法，以针对驱动基因突变的特定癌症。5,6全身治疗是晚期或复发性 CCA 患者的标准护理。

FDA 批准 Durvalumab 用于胆道癌

美国食品药品监督管理局于 2022 年 8 月批准 Imfinzi 联合吉西他滨和顺铂化疗用于治疗局部晚期或转移性胆道癌成人患者。

关于 Imfinzi （durvalumab）

Imfinzi 是一种精准癌症免疫疗法，旨在与一种称为 PD-L1 的蛋白质结合，该蛋白质在癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达，阻断其与 PD-1 受体的相互作用。通过抑制 PD-L1，Imfinzi 可以激活 T 细胞。

该批准基于 TOPAZ-1 临床试验，该试验评估了 685 名接受吉西他滨和顺铂化疗联合或不联合 Imfinzi 治疗的肝内和肝外胆管癌或胆囊癌患者，该化疗持续至疾病进展或不可接受的副作用。Imfinzi 将平均生存期从 11.5 个月适度提高到 12.8 个月。Imfinzi 联合化疗的总体缓解率为 27%，而单独化疗的总体缓解率为 19%。

FOLFOX 晚期胆道癌的二线治疗

在主动症状控制的基础上加入亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂 （FOLFOX） 的二线治疗可显著提高晚期胆道癌患者的总生存期。研究人员报告说，接受症状控制加 FOLFOX 治疗的患者在 12 个月时的生存率翻了一番 - FOLFOX 应该成为晚期胆道癌二线治疗的标准护理化疗和进一步临床试验的参考方案。

用于 CCA 的精准癌症药物

精准癌症药物正越来越多地取代化疗成为首选的全身治疗。已在大约 50% 的 ICCA 患者中发现具有临床意义的癌症驱动基因组改变，其中一些可以通过精准医学靶向。7,8最常见的临床显著基因组改变包括成纤维细胞生长因子受体 （FGFR） 融合和异柠檬酸脱氢酶 （IDH） 突变。8患者应讨论以下突变的基因组检测，所有这些突变都有可用于治疗或正在开发的精准药物。

FGFR： 成纤维细胞生长因子受体 （FGFR） 遗传改变包括点突变、基因扩增和染色体重排，这些都可能导致融合蛋白，包括 FGFR2 融合。FGFR2 融合或重排几乎只发生在 ICCA 中，在 10-16% 的患者中观察到它们，并通过增强迁移和新血管的形成（称为血管生成）在癌细胞生长和存活中发挥重要作用。Pemigatininin 是一种新型精准癌症药物，可结合并抑制 FGFRs，从而阻止 FGFR 在表达癌细胞上的生长和增殖。

IDH：异柠檬酸脱氢酶突变发生在 20% - 25% 的 CCA 患者中 - 美国食品和药物管理局于 2021 年 8 月批准 Tibsovo（艾伏尼布片剂）用于治疗具有 IDH-1 突变的胆管癌。®

• KRAS

• BRAF

• MSI-High

• NTRK

• EGFR

非手术肝脏定向疗法

即使癌症局限于肝脏，也并非所有患者都适合手术。有几种非手术治疗方法可用于治疗 ICCA 和肝癌。

可以进行姑息性手术来缓解症状或治疗（甚至预防）并发症，例如胆管阻塞。当肿瘤范围太大而无法完全切除时，会进行这种类型的手术。用于帮助缓解症状和延长生存期的两种姑息性手术是胆道旁路术和胆道支架置入术。

胆道旁路术：外科医生通过将阻塞前的胆管部分与穿过阻塞的导管部分连接起来，在阻塞胆管的癌症周围创建一个旁路。通常，胆囊用于提供一些旁路。

胆道支架或胆道导管：如果癌症阻塞了胆管，医生可能会在胆管中插入一根小管或“支架”，以帮助保持胆管畅通。支架插入可以在经皮经肝胆管造影 （PTC） 或内窥镜逆行胰胆管造影 （ERCP） 或手术期间进行。支架打开导管，让胆汁排入小肠，而导管排入体外的袋子中，需要时可以排空。如果支架或导管堵塞，可能需要每隔几个月更换一次，以降低感染和胆囊炎症的风险。

肝动脉输注加全身化疗在不可切除的 ICCA 中有效

在一项针对不可切除的肝内胆管癌 （ICCA） 患者的临床试验中，肝动脉输注 （HAI） 氟尿苷与全身化疗联合使用显示出临床活性。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的 38 名患者在 2013 年 5 月 20 日期间接受了 HAI 联合化疗治疗，90% 的患者在治疗后存活了 1 年或更长时间。IDH1/2 突变患者的 2 年总生存率为 90%，表明 HAI 联合全身化疗在不可切除的 ICCA 患者中高度活跃。

参考文献

（1）Cholangiocarcinoma - "Klatskin's" Tumors of the Bile Duct System - CancerConnect