黑色素瘤的治疗方案有哪些？

大多数局限于皮肤的黑色素瘤患者可以通过手术治愈。黑色素瘤扩散到局部淋巴结或其他器官的患者历来难以治疗，通常被认为无法治愈。然而，免疫肿瘤学和精准癌症医学的最新进展极大地改善了患者的预后，许多晚期疾病患者现在已经治愈或存活多年，生活质量很高。

黑色素瘤的治疗因人而异，可能包括手术、精准癌症药物、免疫疗法和化疗。具体治疗将取决于癌症的分期和基因组特征。

黑色素瘤手术

手术切除仍然是高度可治愈的早期黑色素瘤的主要治疗方法。评估黑色素瘤是否已经扩散对于确定是否需要额外治疗很重要。这可以通过淋巴标测和前哨淋巴结活检 （SLNB） 来实现，以评估是否存在已扩散到区域淋巴结的癌症。目前建议对大于 1 至 4 mm 的原发性癌症患者进行检测。

全身治疗：精准癌症医学、化疗和免疫治疗

精准癌症药物、化疗和免疫疗法都是治疗 II、III 和 IV 期黑色素瘤患者常用的全身疗法。全身疗法是旨在破坏全身癌细胞的任何治疗方法。全身治疗与手术的不同之处在于，抗癌治疗在血液中循环到癌症可能已经扩散的身体部位，并且可以杀死或消除距离原始癌症很远的部位的癌细胞。全身治疗对于治疗任何可能已经扩散并逃避手术或放疗局部治疗的癌症都是必要的。全身治疗可能包括单一药物或组合，可以通过静脉给药或以药丸形式口服给药，但大多数全身治疗是通过静脉给药的。

精准癌症药物

精准癌症医学的目的是定义驱动该特定癌症的癌症 DNA 中的基因组（遗传）改变。精准癌症医学利用分子诊断测试（包括 DNA 测序）来识别癌症基因组中导致癌症的异常。一旦确定遗传异常，就可以设计特定的靶向疗法来攻击癌细胞 DNA 编程中的特定突变或其他与癌症相关的变化。已经开发了几种精准癌症药物并改善了黑色素瘤的治疗，包括以下内容。

1、Zelboraf® （vemurafenib） BRAF 抑制剂

2、Tafinlar® （dabrafenib） BRAF 抑制剂

3、Mekinist®（曲美替尼）MEK 抑制剂

4、Cotellic® （cobimetinib） MEK 抑制剂

5、Braftovi® （enorafenib） BRAF 抑制剂

6、Mektovi® （binimetinib） MEK 抑制剂

免疫疗法

免疫系统将癌细胞识别为外来细胞，并可以在一定程度上消除它们或控制它们。然而，癌细胞非常善于寻找避免免疫破坏的方法，因此免疫疗法的目标是通过直接激活免疫系统或抑制免疫系统的机制来帮助免疫系统消除癌细胞。几种免疫治疗药物改善了黑色素瘤的治疗，包括以下内容。

1、Opdivo（纳武利尤单抗）

2、Keytruda（帕博利珠单抗）

3、Opdualag （relatlimab）

4、Yervoy® （伊匹木单抗）

5、Proleukin （白细胞介素-12）

6、干扰素

化学疗法

化疗是一个通用术语，用于描述任何涉及使用药物杀死癌细胞的全身治疗。与精准癌症药物和免疫疗法相比，用于治疗黑色素瘤的化疗药物相对无效，但包括以下内容，并且在某些情况下可能会使用。

1、DTIC （达卡巴嗪）

2、Temador（替莫唑胺）

黑色素瘤的阶段决定主要治疗

第 0 阶段：原位黑色素瘤（0 期）患者仅在皮肤外层（表皮）有黑色素瘤细胞。没有侵入更深层（真皮），因此基本上没有传播的可能性。

第一阶段：I 期恶性黑色素瘤患者的癌症位于皮肤外层（表皮）和/或皮肤内层上部（真皮），但尚未扩散到淋巴结。原发性黑色素瘤的厚度小于 2 毫米（1/16 英寸）。

第二阶段：II 期黑色素瘤患者的癌症为 1 至 2 毫米伴溃疡或大于 2 毫米伴或不伴溃疡。II 期黑色素瘤已经扩散到皮肤内层（真皮）的下部，但未扩散到真皮下方的组织或附近的淋巴结。

第三阶段：包括已扩散到区域淋巴结的任何厚度的癌症。

IV 期：癌症已从其起源部位扩散到远处淋巴结或身体其他远处部位，例如肝脏、肺或大脑。

复发或复发：黑色素瘤在初始治疗后被检测到或复发（复发/复发）。

黑色素瘤的手术治疗

手术是黑色素瘤治疗中不可或缺的组成部分，用于确认诊断、确定预后和治疗癌症。

手术活检活检是一种去除异常组织及其周围少量正常组织的程序。患者可能希望由第二位病理学家检查组织样本。如果异常痣或病变是癌症，还可以检测组织样本的某些基因组变化和生物标志物。

在诊断黑色素瘤时，从活检中获得的最重要的初始特征是黑色素瘤的厚度（Breslow 厚度，以毫米为单位）。病理学家通过在显微镜下检查黑色素瘤并从上到下测量病变来确定该厚度。根据肿瘤的厚度，黑色素瘤分为 3 大类：

1.薄黑色素瘤，厚度小于或等于 1 毫米

2.中等厚度的黑色素瘤，在 1 毫米到 4 毫米之间

3.大于 4 毫米的厚黑色素瘤

在诊断时确定黑色素瘤越厚，它扩散的机会就越大。一般来说，黑色素瘤首先扩散到原发癌区域的淋巴结。

淋巴结定位和哨兵淋巴结活检

淋巴标测和前哨淋巴结活检 （SLNB） 用于评估区域淋巴结中黑色素瘤细胞的存在，以帮助确定临床分期以及哪些患者应在手术切除癌症后接受全身辅助治疗。

SLNB 通常在原发性黑色素瘤大于 1 mm 的患者中进行，并考虑用于薄黑色素瘤 （< 1 mm） 和不良预后因素（如垂直生长期、Clark IV 级、消退和溃疡）的患者。

在 SLNB 期间，在癌症附近注射放射性物质或蓝色染料。物质或造影剂流经癌症可能已经扩散的淋巴结和淋巴结。然后去除带有放射性物质或染料的淋巴结，病理学家评估来自去除淋巴结的组织样本以检查癌细胞。如果未发现癌细胞，则可能没有必要切除更多淋巴结。

应在广泛切除原发性黑色素瘤之前进行 SLNB，以确保准确的淋巴标测。从历史上看，当检测到转移性黑色素瘤时，通常在第二次手术中进行完全淋巴结清扫术 （CLND）。

完全淋巴结清扫术

直到最近，中等厚度黑色素瘤（定义为至少 1 毫米厚的黑色素瘤，没有临床或放射学上可检测到的转移性疾病）的常规手术治疗是与 SLNB 一起广泛局部切除，如果 SLNB 阳性，患者将接受 CLND。2020 年发表的两项临床试验报告称，CLND 不会提高生存率，患者会出现更多的淋巴水肿，影响他们的生活质量。目前尚不清楚这种方法是否最适合头颈部黑色素瘤患者，因为这些患者未被纳入试验。

如果提供 CLND，患者应向医生询问手术的风险、益处和理由。

黑色素瘤的手术治疗

I-II 期黑色素瘤 – 手术切除，经病理证实为阴性边缘。我们努力减少正常皮肤的切除量，而不影响手术达到的治愈率。大于 1 毫米的黑色素瘤似乎需要更大的手术切缘，以降低原发部位的复发率。大多数外科医生建议对于大于 2 毫米的黑色素瘤，整个癌症周围应有 1 厘米（几乎一英寸）的手术切缘。大约 10% 的患者需要植皮。超过 90% 的小于 1 毫米的黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后治愈。

III 期黑色素瘤 – III 期黑色素瘤患者的标准手术治疗是切除邻近皮肤边缘不超过 2 厘米（超过一英寸）的原发癌，具体取决于原发肿瘤的厚度，并切除所有区域淋巴结。III 期黑色素瘤患者的预后主要与淋巴结转移的程度有关。

IV 期黑色素瘤 –手术在一些转移性黑色素瘤患者的管理中发挥作用。肺转移灶数量有限的患者如果具有良好的其他预后特征，例如诊断和复发之间的较长时间，则可能从手术切除中获益。一些患者的手术可以根除对全身治疗不完全反应的疾病，其中一些患者将无癌存活。手术还可以缓解梗阻和出血的症状。选定的胃肠道转移性黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后可以延长生存期。

复发性黑色素瘤 –一个常见问题是，在已经接受一次转移性黑色素瘤手术后，第二次手术是否也可以为癌症复发或复发的患者带来益处。研究人员回顾了 211 名 IV 期转移性黑色素瘤患者的治疗结果，这些患者在手术后被认为临床上没有癌症。其中 131 名患者在平均 8 个月后复发，但在初始治疗后长达 7.5 年。第二次手术切除癌症从癌症在体内扩散到的 1 至 3 个部位后，手术后的平均生存时间为 18 个月。手术后 5 年，20% 的完全切除所有可检测到的癌症的患者还活着。初始治疗和复发之间的间隔时间越长，重复手术后的生存时间就越长。这些发现表明，如果手术切除了所有可检测到的癌症，第二次手术可能使转移性黑色素瘤复发的患者受益。对于其他治疗无效的转移性黑色素瘤患者或对生物疗法（或免疫疗法）或化疗有部分反应的患者，这是一种重要的治疗选择。

现有数据表明，手术在一些转移性黑色素瘤患者的管理中发挥作用。肺转移灶数量有限的患者如果具有良好的其他预后特征，例如诊断和复发之间的较长时间，则可能从手术切除中获益。一些患者的手术可以根除对化疗和/或生物治疗不完全反应的疾病，其中一些患者将无癌存活 5 年以上。手术还可以缓解梗阻和出血的症状。选定的胃肠道转移性黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后可以延长生存期。

免疫疗法或免疫肿瘤学

黑色素瘤的免疫疗法治疗在过去几十年中取得了长足的进步，现已成为一种标准治疗方法。免疫系统是一个由细胞、组织和生物物质组成的网络，可保护身体免受病毒、细菌和癌症的侵害。最近有希望的临床结果在免疫肿瘤学领域引起了爆炸式的兴趣和研究。

免疫系统将癌细胞识别为外来细胞，并可以在一定程度上消除它们或控制它们。然而，癌细胞非常善于寻找避免免疫破坏的方法，因此免疫疗法的目标是通过直接激活免疫系统或抑制免疫系统的机制来帮助免疫系统消除癌细胞。

有几种物质可以增强、指导或恢复正常的免疫防御，包括干扰素、白细胞介素、疫苗和更新的单克隆抗体，它们本质上是一种靶向或精准免疫疗法。

研究人员主要关注两种有前途的免疫疗法。一种类型通过去除患者的一些免疫细胞，通过基因改变它们以杀死癌症，然后将它们输回血液中，为每个患者创造一种新的个体化治疗方法。该程序主要在治疗白血病或淋巴瘤方面处于领先地位。

第二种类型的免疫疗法是一组不必为每位患者量身定制的药物;这些被称为检查点抑制剂。这些药物会阻断癌症用来关闭免疫系统的一种机制，称为检查点。这些药物已被美国食品和药物管理局 （FDA） 批准用于治疗多种类型的癌症，包括黑色素瘤。

PD-1 检查点抑制剂

检查点抑制剂是一种新型的精准癌症免疫疗法，通过释放癌症用来关闭免疫系统的检查点，帮助恢复身体的免疫系统对抗癌症。PD-1 和 PD-L1 是抑制某些类型免疫反应的蛋白质，使癌细胞能够逃避体内某些免疫细胞的检测和攻击。检查点抑制剂可以阻断 PD-1 和 PD-L1 通路，增强免疫系统对抗癌症的能力。通过阻断 PD-L1 配体的结合，这些药物恢复了免疫细胞识别和对抗癌症的能力。有一种测量 PD-L1 水平的诊断测试是可用的，检查点抑制剂对黑色素瘤的治疗有效。

Keytruda®（帕博利珠单抗）和 Opdivo（纳武利尤单抗）是第一种抗 PD-1 药物，旨在重新激发患者对癌症的保护性免疫反应，已在美国获得 FDA 批准用于治疗癌症。

Opdivo® 作为晚期黑色素瘤患者的初始治疗优于 Yervoy®。与接受 Yervoy 治疗的患者相比，Opdivo 的无进展生存率几乎翻了一番。

研究人员怀疑，如果检查点抑制剂与杀死肿瘤细胞的治疗方法相结合，它们可能会效果更好，因为死亡癌细胞的碎片可能有助于免疫系统识别其靶标。正在进行研究以测试检查点抑制剂与化疗的联合治疗。但调整时间和剂量是一个微妙的平衡，因为除了杀死癌细胞外，化疗还可以在最需要的时候敲除免疫系统。

• 1、Keytruda®（帕博利珠单抗）

• 2、Opdivo（纳武利尤单抗）

• 3、Imfinzi （度伐利尤单抗）

• 4、Tecentriq®（阿替利珠单抗）

检查点抑制剂的一个显着副作用需要进一步研究：除了引起肺部炎症外，检查点抑制剂还会导致自身免疫性疾病，包括结肠炎和类风湿性关节炎，这是由于免疫系统加速对其他组织的攻击而引起的。11

Yervoy® （ipilimumab） 是一种靶向免疫疗法，针对一种蛋白质，该蛋白质会阻止身体的免疫系统识别和杀死黑色素瘤细胞。这是第一种被证明可以延长晚期黑色素瘤患者生命的现代免疫治疗药物。5

最近评估检查点抑制剂的临床试验的更详细和深入的结果即将出炉，这将为它们在黑色素瘤治疗中的最佳用途提供更好的指导。重要的是，还有正在进行的临床试验评估这些和其他新型靶向和免疫疗法用于治疗黑色素瘤;患者应与主治医师讨论这些试验的潜在作用。

黑色素瘤的精准癌症医学治疗

并非所有癌细胞都相同：癌细胞可能因基因突变而异。精准癌症医学利用分子诊断测试（包括 DNA 测序）来识别癌症基因组中导致癌症的异常。目前，这种“基因组检测”是对癌症的活检样本进行的。

一旦发现遗传异常，就可以开发特定的精准癌症药物或靶向疗法来攻击癌细胞 DNA 编程中的特定突变或其他与癌症相关的变化。

精准癌症医学使用靶向药物和免疫疗法，经过工程改造，直接攻击具有特定异常的癌细胞，使正常细胞基本上不受伤害。精准癌症药物既可以代替化疗，也可以与化疗一起使用，以改善治疗结果。

通过测试个体黑色素瘤的特定独特生物标志物，医生可以利用精准药物提供最个性化的治疗方法。

针对他们的黑色素瘤生物标志物和药物

BRAF和MEK激酶抑制剂：已知BRAF和MEK基因在细胞生长中起作用，而这些基因的突变在几种类型的癌症中很常见。肺癌可能携带称为 V600E 的 BRAF突变。这种突变会产生异常版本的 BRAF 激酶，刺激癌症生长。另一种称为 V600K 的突变也可能存在。BRAF 和 MEK 抑制剂是精准癌症药物，分别阻断 V600E 和 V600K 突变的活性。

1、Zelboraf®（vemurafenib） BRAF V600E 激酶抑制剂

2、他芬拉®（达拉非尼） BRAF V600E 激酶抑制剂

3、Braftovi® （enorafenib） BRAF 抑制剂

MEK 抑制剂

1、Mekinist®（曲美替尼） MEK V600 激酶抑制剂

2、Cotellic® （cobimetinib） MEK V600 激酶抑制剂

3、Mektovi® （binimetinib） MEK 抑制剂

联合疗法

BRAF 和 MEK 抑制剂的组合似乎可以减少接受 BRAF 突变治疗的患者出现的疾病耐药性。Taflinar 和 Mekinist 的组合已经过评估并获得 FDA 批准。

Yervoy®（ipilimumab） 是一种靶向 CTLA4 的单克隆抗体，存在于 T 细胞表面。CTLA4 被认为会抑制免疫反应。通过靶向这种分子，Yervoy 增强了免疫系统对肿瘤细胞的反应。Yervoy 已被证明可以提高完全手术切除后复发风险高的 III 期黑色素瘤患者的生存率。

黑色素瘤疫苗

最近在个性化黑色素瘤疫苗的开发方面取得了进展。

干扰素怎么了？

在 1980 年代和 1990 年代，白细胞介素 2 和干扰素的免疫疗法被证明对一些黑色素瘤患者有效，但很少有患者 （5%） 经历延长的无癌生存期。

刺激免疫系统攻击特定个体癌症的精确免疫疗法的发展在很大程度上取代了干扰素在早期患者中的作用。

高剂量干扰素 α-2b 是一种免疫疗法，当用作辅助治疗时，对 III 期黑色素瘤患者的复发（癌症复发）有一定的益处。

在一项涉及 642 名 III 期黑色素瘤患者的临床研究中，研究人员评估了高剂量和低剂量 α 干扰素作为辅助治疗的使用。患者接受高剂量 α 干扰素治疗 1 年，低剂量 α 干扰素治疗 2 年，或手术后不再进一步治疗。治疗后 5 年，接受高剂量 α 干扰素的患者复发率为 56%，接受低剂量干扰素的患者复发率为 60%，手术后未接受进一步辅助治疗的患者复发率为 65%。临床研究表明，高剂量 α 干扰素用作辅助治疗时，可适度降低 III 期黑色素瘤患者黑色素瘤复发的风险。

还报道了一项评估聚乙二醇干扰素 alfa-2b 在 1256 II 期黑色素瘤中的试验，聚乙二醇干扰素 alfa-2b 组的总生存率为 56.8%，观察组为 55.7%。与观察组患者相比，接受聚乙二醇干扰素 α-2b 治疗的患者报告的生活质量显著较差。一些主要副作用包括食欲不振、疲劳和呼吸困难（呼吸困难）。

这些结果表明，辅助聚乙二醇干扰素 α-2b 可延长无复发生存期，但对 III 期黑色素瘤患者的生活质量产生不利影响。

Multiferon® 加达卡巴嗪提高 II-III 期黑色素瘤的生存率

在 II-III 期黑色素瘤中，与单独手术相比，手术后添加生物制剂 Multiferon®（干扰素）加化疗药物达卡巴嗪可以提高生存率。

来自德国的研究人员进行了一项临床试验，直接比较 II-II 期黑色素瘤患者手术后使用 Multiferon® 加达卡巴嗪的治疗。接受 Multiferon®/dacarbazine 治疗的患者的总生存率为 51.3%，而仅接受手术的患者仅为 30.3%。9 年时，Multiferon®/dacarbazine 辅助治疗组的总生存率约为 50.9%，而仅接受手术治疗的组为 23.5%。

研究人员得出结论，与单独手术相比，在 II-III 期黑色素瘤患者手术切除癌症后添加 Multiferon® 和达卡巴嗪似乎显着提高了长期生存率，生存获益延长至 7 年以上。