2024年NCCN医学：肾癌的临床实践指南

阿昔替尼联合帕博利珠单抗

阿昔替尼是 VEGFR 的选择性第二代酪氨酸激酶抑制剂 （TKI），而帕博利珠单抗是一种单克隆抗体，可选择性地与 PD-1（在活化的 T 细胞上表达）结合并阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，这两种配体都在肿瘤细胞和抗原呈递细胞上表达。随机 III 期 KEYNOTE-426 试验纳入了预感、中度或低危 RCC 患者，结果批准阿昔替尼联合帕博利珠单抗用于属于任何风险人群的晚期 RCC 患者的一线治疗。在该试验中，861 名入组患者接受了阿昔替尼/帕博利珠单抗或舒尼替尼治疗;与舒尼替尼相比，接受联合方案的患者的客观缓解率 （ORR） 显著更高（分别为 59% 和 36%），中位无进展生存期 （PFS） 比接受舒尼替尼的患者更长（分别为 15.1 个月和 11.1 个月）（风险比 [HR]，0.69;95% CI，0.57-0.84;P<.001）。HR 支持阿昔替尼/帕博利珠单抗。随后的中位随访期为 31 个月的探索性分析证实了这些数据。一项 5 年随访分析继续显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗/阿昔替尼联合疗法在 ORR 和 PFS 方面具有统计学益处。总生存率 （OS） 分别为 41.9% 和 pembrolizumab/axitinib 和 sunitinib 的 37.1%。NCCN 指南继续将阿昔替尼/帕博利珠单抗作为所有风险组 ccRCC 患者的 1 类首选一线治疗选择。

卡博替尼与纳武利尤单抗

卡博替尼是一种 VEGFR、MET 和 AXL 的多靶点 TKI，与抗 PD-1 抗体纳武利尤单抗联合使用，被批准用于晚期 RCC 患者的一线治疗。在随机 III 期 CheckMate 9ER 试验中，651 名患者接受了卡博替尼/纳武利尤单抗或舒尼替尼治疗。卡博替尼/纳武利尤单抗联合治疗组和舒尼替尼的中位 PFS 分别为 16.6 个月和 8.3 个月。接受卡博替尼/纳武利尤单抗组与舒尼替尼组的 ORR 分别为 55.7% 和 27.1% （P<.001）。与舒尼替尼相比，接受联合治疗的患者还报告了患者报告结局评分恶化的时间延迟。在一项为期 3 年的更新分析中，卡博替尼/纳武利尤单抗组的中位 OS 为 49.5 个月，而舒尼替尼组为 35.5 个月（HR，0.70;95% CI，0.56-0.87;P=.0014），卡博替尼/纳武利尤单抗组与舒尼替尼组的中位缓解持续时间 （DoR） 分别为 22.1 个月和 16.1 个月。卡博替尼/纳武利尤单抗是 NCCN 指南中所有风险人群中 ccRCC 患者的首选 1 类一线治疗选择。

Lenvatinib 与 Pembrolizumab

Lenvatinib 是 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3 的多靶点 TKI;FGFR-1、-2、-3 和 -4;PDGFR-α;c-KIT;和 RET。随机 III 期 CLEAR 试验评估了 lenvatinib/pembrolizumab、lenvatinib/依维莫司或舒尼替尼的疗效。接受 lenvatinib/pembrolizumab 的患者的中位 PFS 显著更长，为 23.9 个月，而接受舒尼替尼的患者为 9.2 个月（HR，0.39;95% CI，0.32-0.49;P<.001），ORR （71%） 高于接受舒尼替尼的患者 （36.1%）。在随访分析中，接受 lenvatinib/pembrolizumab 的患者的中位 OS 为 33.7 个月，而接受舒尼替尼的患者为 33.4 个月 （HR，0.72;95% CI，0.55-0.93）。NCCN 专家组建议将 lenvatinib/pembrolizumab 一线治疗作为所有风险人群中 ccRCC 患者的 1 类首选治疗选择。

Ipilimumab 与 Nivolumab

Ipilimumab 是一种单克隆抗体，可选择性阻断负调节因子 CTLA-4（在活化的 T 细胞上早期表达）与其配体 CD80/CD86（在抗原呈递细胞上表达）之间的相互作用。III 期 CheckMate 214 试验在晚期 RCC 患者中比较了 ipilimumab/nivolumab 联合纳武利尤单抗单药治疗与舒尼替尼单药治疗。在中等风险/低风险人群中，即预期分析中的队列，ipilimumab/nivolumab 的中位 OS 为 47 个月，而舒尼替尼为 26.6 个月 （HR，0.68;95% CI，0.58-0.81），ORR 为 42% vs 27%，PFS 的 HR 为 0.73 （95% CI，0.61-0.87）。中位随访 67.7 个月后，意向治疗人群中，良好、中等和低风险患者联合的中位 OS 分别为 55.7 个月和 38.4 个月 （HR，0.72），中位 PFS 为 12.3 个月 vs 12.3 个月 （HR，0.86），意向治疗人群中 ipilimumab/nivolumab 组与舒尼替尼组的 ORR 分别为 39.3% 和 32.4%。对于风险良好的患者，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的中位 OS 为 74.1 个月，舒尼替尼组为 68.4 个月，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的 ORR 和中位 PFS 较低（分别为 29% 和 15.3 个月）与舒尼替尼组（分别为 52% 和 25.1 个月）。然而，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，无论风险组如何，使用 ipilimumab/nivolumab 的患者达到完全缓解 （CR） 的比例更高。

在这些 NCCN 指南的 1.2024 版更新期间，该小组重新评估了 ipilimumab/nivolumab 在低风险患者中生存获益的可用数据，并得出结论，ipilimumab/nivolumab 应保留为 2A 类，其他推荐方案，用于一线治疗 ccRCC 患者良好风险。该小组继续推荐 ipilimumab/nivolumab 联合治疗作为治疗低/中风险 ccRCC 的一线、1 类、首选方案

卡博替尼

在开放标签、随机 II 期 CABOSUN 试验中，中度或低风险晚期 RCC 患者接受了 cabozantinib 或 sunitinib。与舒尼替尼治疗组相比，卡博替尼组患者的中位PFS显著增加，ORR更高。基于这些结果，专家组建议将一线卡博替尼作为 2A 类 ccRCC 患者的首选治疗选择。该小组还推荐将一线卡博替尼作为 2B 类治疗方案，这是 ccRCC 风险良好的其他推荐方案。

阿昔替尼与 Avelumab

阿昔替尼/avelumab 联合疗法被批准用于晚期 RCC 患者的一线治疗。随机 III 期 JAVELIN Renal 101 试验纳入了预感、中度或低危 RCC 患者，数据支持联合疗法获批用于该适应证。对于总人群和 PD-L1 阳性肿瘤患者，接受阿昔替尼/阿维尤单抗治疗的患者的 PFS 显著长于接受舒尼替尼的患者。在所有风险组中都观察到了这种益处。对于中位 OS，两个主要 OS 中所有组的数据均不成熟和 13 个月的中期分析。试验的扩展随访显示，阿昔替尼/阿维尤单抗组未达到中位 OS（95% CI，42.2 个月 - 不可估计 [NE]），而舒尼替尼组为 37.8 个月（HR，0.79;95% CI，0.643-0.969）。联合组患者的中位 PFS 为 13.9 个月，舒尼替尼组为 8.5 个月 （HR，0.67;95% CI，0.568–0.785;单侧 P<.0001）。阿昔替尼/阿维尤单抗联合治疗是 NCCN 指南中所有风险人群中 ccRCC 患者的一线、2A 类、其他推荐方案。

帕唑帕尼

Pazopanib 是一种口服多靶点 TKI/血管生成抑制剂，适用于 VEGFRs，PDGFR-α 和 -β，FGFR-1 和 -3，细胞因子受体 （Kit），白细胞介素-2 受体诱导的 T 细胞激酶 （Itk），淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶 （Lck） 和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶 （c-Fms）。该药物的安全性和有效性在一项开放标签的 III 期研究中进行了评估。既往接受过 0 至 1 次治疗的晚期 ccRCC 患者接受了帕唑帕尼或安慰剂。在初治亚群中，帕唑帕尼组的 PFS 显著更长，ORR 显著高于安慰剂组，但两组之间的 OS 没有差异。显着的 3 级毒性是肝毒性，表现为丙氨酸 （30%） 和天冬氨酸 （21%） 转氨酶水平升高。因此，在用药之前和治疗期间监测肝功能至关重要。

此外，舒尼替尼与帕唑帕尼的 COMPARZ 非劣效性研究表明，这两种药物具有相似的安全性和有效性。在 NCCN 指南中，帕唑帕尼被列为一线、2A 类、其他推荐方案，用于所有风险人群的 ccRCC 患者。

舒尼替尼

舒尼替尼是一种靶向多种受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂，包括 PDGFR-α 和 -β;VEGFR-1、-2 和 -3;c-KIT;FMS 样酪氨酸激酶 3 （FLT3）;集落刺激因子-1 受体 （CSF-1R）;和神经营养因子受体 （RET）。在一项随机 III 期试验中研究了舒尼替尼一线治疗的疗效，其中转移性 RCC 患者接受舒尼替尼或 IFN-α。在所有风险组中，接受舒尼替尼治疗的患者的中位 PFS 更长。更新的结果显示，在一线治疗中，舒尼替尼的 OS 优势优于 IFN-α 呈强烈趋势。在 NCCN 指南中，舒尼替尼被推荐作为所有风险人群中 ccRCC 患者的一线、2A 类、其他推荐方案。

对选定的无症状 ccRCC 患者进行主动监测

一部分晚期 ccRCC 患者表现出疾病进展缓慢或延迟，由于全身治疗的毒性，可能受益于初始主动监测。一项针对初治、无症状、转移性 RCC 患者的 II 期试验在规定的时间间隔内通过影像学评估对接受主动监测的患者进行随访，直至决定开始全身治疗。在纳入分析的 48 例患者中，从登记到开始全身治疗的中位监测时间为 14.9 个月。这项研究表明，一部分晚期 ccRCC 患者在开始全身治疗之前可以安全地接受主动监测。在一项对 504 名转移性 RCC 患者进行的前瞻性观察性研究中，接受主动监测的患者未达到中位 OS （95% CI，122 个月–NE），而接受全身治疗的患者为 30 个月。NCCN 小组已将主动监测列为 2A 类，在某些情况下对患有高危 ccRCC 的选定无症状患者很有用。

阿昔替尼

作为 ccRCC 患者的二线治疗，与索拉非尼相比，阿昔替尼治疗导致更高的 ORR 和更长的中位 PFS。在一项随机 III 期试验中，初治患者接受阿昔替尼或索拉非尼治疗，接受阿昔替尼的患者与索拉非尼组相比，中位 PFS 没有显著延长，但阿昔替尼具有可接受的毒性特征。NCCN 专家组已将一线阿昔替尼列为 2B 类药物，在某些情况下对所有风险人群的 ccRCC 患者都很有用。

高剂量 IL-2

基于 IL-2 的免疫疗法在一小部分患者中实现了持久的完全或部分缓解，但高剂量 IL-2 与大量毒性相关，并且试图描述肿瘤或患者因素以对这种疗法产生最佳反应的尝试未成功。 对于高度选择的 ccRCC 患者，一线高剂量 IL-2 已被指定为在某些情况下有用（2B 类指定用于低风险患者，3 类指定用于低/中等风险患者）。

替西罗莫司

替西罗莫司是 mTOR 蛋白的抑制剂。这项随机、开放标签的 III 期 ARCC 研究招募了既往未经治疗的晚期 RCC 患者，这些患者有 ≥3 个不良预后因素。患者接受单独使用 IFN-α、单独使用替西罗莫司或替西罗莫司和 IFN-α 联合治疗。与单独接受 IFN-α 或联合治疗的患者相比，单独接受替西罗莫司治疗的患者的 OS 和中位 PFS 有所改善。NCCN 专家组已将一线替西罗莫司列为 3 类药物，在某些情况下可用于低风险和中度风险 ccRCC 患者。

截止目前，针对肾癌的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现。患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于肾癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。

参考文献

（1）NCCN 指南®见解：肾癌，版本 2.2024 在：美国国家综合癌症网络杂志第 22 卷第 1 期（2024 年）