NCCN 指南：黑色素瘤临床实践指南

皮肤黑色素瘤仍然是一个全球公共卫生挑战，到 510,000 年估计有 96,000 例新病例和 2040 例死亡，估计比 2020 年增加 50%。自 2014 年以来，随着针对晚期疾病个体的有效免疫疗法和靶向疗法的出现，非西班牙裔白人人群的黑色素瘤死亡率有所下降。

黑色素瘤危险因素包括男性、年龄>50岁、表型（例如，晒伤倾向和/或大量或非典型痣）和遗传易感性（例如，种系突变），以及黑色素瘤的个人或家族史和环境因素（例如，肤色较浅的人过度暴露于紫外线辐射）。黑色素瘤最常见于皮肤较浅的非西班牙裔白人，但也可发生在肤色较深的人身上（尤其是在肢端部位——手掌、脚底、指甲和脚趾甲）、任何种族和民族群体，以及身体没有大量阳光照射的部位。与几乎所有恶性肿瘤一样，皮肤黑色素瘤的预后取决于就诊时的分期;早期发现与生存率提高相关。

NCCN 皮肤黑色素瘤（称为黑色素瘤：皮肤）的肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南）为黑色素瘤所有阶段或复发的管理提供了多学科建议，包括手术、全身（新辅助和辅助）和放射治疗 （RT） 选择。除了在整个指南中添加的新辅助全身治疗的最新更新外，该小组还为新辅助治疗原则创建了一个新部分，作为医生的资源。

皮肤黑色素瘤的新辅助全身治疗选择

在可疑黑色素细胞肿瘤的情况下，建议在可行的情况下进行完全/切除皮肤活检。这将优化黑色素瘤的组织病理学微分期，以评估 Breslow 厚度、溃疡、微卫星和皮肤有丝分裂率的存在，后者不包括在分期中，但对预后有显着影响。一旦确诊皮肤黑色素瘤，就进行更广泛的切除（根据 Breslow 厚度确定外周手术切缘），同时通过前哨淋巴结活检对区域淋巴结进行病理分期（在适当的情况下），其状态仍然是医疗决策和患者结果的关键预后因素。随着免疫检查点抑制剂和靶向治疗（BRAF/MEK 抑制剂）的出现，过去 15 年在更有效地全身治疗转移性黑色素瘤方面取得了开创性。本文总结的最新研究侧重于在新辅助治疗中（手术切除前）使用基于免疫检查点阻断的靶向治疗，以改善可切除的高危 III 期淋巴结和可切除的 IV 期疾病患者的预后。

黑色素瘤管理中的一个主要问题是手术前免疫检查点阻断治疗是否会诱导增强的抗肿瘤免疫反应并改善临床结果。III 期可切除黑色素瘤患者是这种新辅助方法的潜在候选者，因为他们在单独手术治疗时预后不佳，因此通常在手术切除大块淋巴结和/或转移性疾病后提供全身辅助治疗。对于淋巴结复发风险高的特定患者，根据淋巴结复发的位置、大小、受累淋巴结的数量以及是否存在大体和/或组织学囊外扩展，也可以考虑对淋巴结池进行放疗，但必须权衡放疗减少淋巴结野复发的益处与潜在毒性，例如淋巴水肿。

对 PD-1 阻断的反应需要存在与癌细胞接触的预先存在的抗肿瘤 T 细胞。在辅助治疗中，切除大部分肿瘤（以及手术标本中的肿瘤浸润淋巴细胞）可能会去除许多在 PD-1 阻断后增殖的潜在抗肿瘤 T 细胞。新辅助治疗假设手术前给予抗 PD-1 治疗可以诱导来自更大肿瘤浸润 T 细胞群的免疫反应。手术前抑制 PD-1 免疫检查点将在局部和远处部位诱导全身免疫反应，留下大量抗肿瘤 T 细胞。这是开创性新辅助 S1801 试验的中心假设——与术后给药相同药物相比，新辅助 PD-1 阻断可以激活更多的抗肿瘤 T 细胞并改善临床结果。

对第一轮新辅助免疫治疗的临床、病理和影像学反应可能指导术后辅助治疗的选择，持续时间和程度取决于新辅助手术标本的病理反应程度。新辅助治疗的其他潜在优势包括更早开始全身治疗和消除不必要的手术（例如，在转移性疾病快速发展的患者中），尽管抵消了延迟手术和/或在手术前引入免疫毒性的潜在缺点。

在 NCCN 皮肤黑色素瘤指南的更新中，该小组讨论了根据前瞻性试验数据对主要可切除的 III 期黑色素瘤具有经证实的疗效的新辅助全身疗法。这些新辅助方案包括推荐的首选方案，即帕博利珠单抗单药治疗、“翻转剂量”纳武利尤单抗，3 mg/kg 和 ipilimumab，1 mg/kg;其他推荐的方案：纳武利尤单抗、纳武利尤单抗和 relatlimab;以及在某些情况下有用的药物：达拉非尼/曲美替尼和 talimogene laherparepvec （T-VEC），后者用于转移性转移。这些方案被添加为可切除 III 期 （临床阳性淋巴结）、III 期 （临床卫星/转移中转移）、局部卫星/转移中和/或淋巴结复发的推荐 。鉴于试验数据的强度，临床阳性淋巴结/淋巴结复发的新辅助治疗通常优于以前的治疗性淋巴结清扫术 （TLND） 的标准方法，其次是辅助全身治疗。

帕博利珠单抗

Pembrolizumab 是一种单克隆抗体，可选择性地与 PD-1 结合并阻断与其配体 PD-L1 的相互作用。在随机 II 期 SWOG 1801 研究中，313 名可切除的 IIIB-IVC 期黑色素瘤患者接受了 3 剂新辅助帕博利珠单抗（每 3 周 200 毫克），然后是辅助帕博利珠单抗（15 次额外剂量）与单独辅助帕博利珠单抗（18 剂）相比，两组均接受手术切除。中位随访 14.7 个月时，新辅助组 （n=154） 与 2 年时 72% （95% CI， 64%-80%） 的无事件生存率提高相关，而纯辅助组为 49% （95% CI， 41%-59%）。

新辅助组 12% 的患者发生了 ≥3 级严重程度的治疗相关不良事件 （TRAE），而辅助组为 14%。根据这些数据的证据水平和先前发表的 Ib 期临床试验和 5 年随访，该小组提出了以下建议：帕博利珠单抗被纳入 NCCN 2A 类首选方案，作为可切除 III 期 （临床阳性淋巴结）、III 期 （临床卫星/在途）、局部卫星/在途复发和淋巴结复发的新辅助治疗，然后进行手术和辅助全身治疗。

纳武利尤单抗/伊匹木单抗

负调节因子 CTLA-4 与其 2 个不同配体 CD80 和 CD86 之间的相互作用被 ipilimumab（一种与 CTLA-4 结合的单克隆抗体）选择性阻断。以下试验研究了抗 PD-1 抗体 nivolumab 单独或与 ipilimumab 联合治疗新辅助治疗皮肤黑色素瘤。

在 OpACIN 研究中，20 名可触及的 III 期黑色素瘤患者被随机分配接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 和伊匹木单抗 3 mg/kg，作为手术后 4 个疗程（辅助组）或手术前 2 个疗程和术后 2 个疗程（新辅助组）。所有患者均可进行新辅助治疗;然而，每组 90% （n=9） 的患者经历了 ≥1 级 3-4 级不良事件 （AEs）。在新辅助治疗组中接受治疗的患者中有 78% （n=7） 达到病理反应，这些患者均未出现复发，中位随访时间为 25.6 个月。中位随访 69 个月时，对新辅助治疗有病理反应的患者中有 1/7 出现疾病复发。这些试验表明，很大一部分患者可以通过 nivolumab/ipilimumab 新辅助治疗达到病理反应;然而，毒性是这种联合疗法广泛实施的限制因素，专家组发现这种给药方案不适合这种情况。

OpACIN-neo 是一项多中心、开放标签、II 期、随机、对照试验，旨在评估 nivolumab 和 ipilimumab 的替代剂量，以改善毒性，同时保持该方案的疗效。符合条件的患者是成人 （≥18 岁），他们患有仅涉及淋巴结和可测量疾病的可切除 III 期黑色素瘤。该研究分为 3 个新辅助给药方案： （1） A 组 （n=30）：2 个周期的纳武利尤单抗 1 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg，每 3 周静脉注射;（2） B 组 （n=30）：每 3 周静脉注射 2 个周期的纳武利尤单抗 3 mg/kg + 伊匹木单抗 1 mg/kg（也称为“翻转剂量”方案）;或 （3） C 组 （n=26）：2 个周期的 ipilimumab 3 mg/kg，每 3 周一次，然后是 2 个周期的纳武利尤单抗 3 mg/kg，每 2 周静脉注射。

在 12 周内，在 A 组的 40% （n=12）、B 组的 20% （n=6） 和 C 组的 50% （n=13） 中观察到 3-4 级免疫相关 AE （irAE）。B 组和 A 组之间 3-4 级毒性的差异为 -20%（95% CI，-46% 至 6%;P=.158），表明纳武利尤单抗 3 mg/kg 和 ipilimumab 1 mg/kg 的毒性可能显著降低。在 A 组 63% （n=19;95% CI，44% 至 80%） 的患者、B 组 57% （n=17;95% CI，37% 至 75%） 和 C 组 35% （n=9;95% CI，17% 至 56%） 的患者中观察到放射学客观反应。此外，A 组 80% （n=24;95% CI，61% 至 92%） 出现病理反应， B 组为 77% （n=23;95% CI，58% 至 90%），C 组为 65% （n=17;95% CI，44% 至 83%）。B 组具有可比的放射学客观反应和病理反应以及降低的毒性，这种纳武利尤单抗 3 mg/kg + 伊匹木单抗 1 mg/kg 2 剂方案显示出更广泛的临床应用的前景。中位随访 47 个月后，估计的 3 年无复发生存率 （RFS） 和总生存率 （OS） 分别为 82% 和 92%。有趣的是，有病理反应的患者估计 3 年 RFS 率为 95%，无病理反应的患者为 37% （P<.001）。

PRADO 是 OpACIN-neo 试验的延伸，该试验根据病理反应率 （pRR） 改变了对新辅助治疗的辅助治疗和手术计划。临床 IIIB-D 期患者 （n=99） 接受新辅助纳武利尤单抗 （3 mg/kg） + 伊匹木单抗 （1 mg/kg），共 2 剂。在全身治疗之前，将标志物放置在指示淋巴结中，在 2 剂后切除以评估病理反应。pRR 为 72% （n=71;95% CI， 62%–80%），在达到主要病理反应 （MPR;≥90% 的肿瘤细胞死亡） 的 61% （n=60;96% CI， 50%–70%） 患者中，59 例患者停止了 TLND 和辅助治疗，降低了他们的手术并发症发生率。病理部分缓解 （pPR） 患者仅接受 TLND，而病理无反应 （pNR） 患者接受 TLND 和辅助全身治疗。

在最初的 12 周内，在 22 例 （22%;95% CI，14%-32%） 患者中观察到 3-4 级毒性。MPR 患者的 24 个月 RFS 和无远处转移生存率分别为 93%（95% CI，87% 至 >99%）和 98%（95% CI，94% 至 >99%），pPR 患者的发生率均为 64%（95% CI，41%-99%），pNR 患者的发生率分别为 71%（95% CI，55%-94%）和 76%（95% CI，60%-97%）。 分别。最佳辅助治疗尚不清楚，但可能包括抗 PD-1 单药治疗或 MPR 观察。或者，抗 PD-1 或达拉非尼/曲美替尼和/或淋巴结盆 RT 可用于缺乏 MPR 的患者。一项随机研究正在进行中，以评估 MPR 患者指数淋巴结切除术 （省略 TLND） 的方法。

根据该数据的证据水平，纳武利尤单抗 3 mg/kg + 伊匹木单抗 1 mg/kg 联合治疗被纳入 NCCN 2A 类、首选方案、新辅助全身治疗选择（随后手术和辅助治疗）用于可切除的 III 期 （临床阳性淋巴结）、III 期 （临床卫星/转移中）、局部卫星/转移复发和淋巴结复发。

纳武利尤单抗单药治疗

一项随机非对照试验调查了纳武利尤单抗单药治疗与纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗高危可切除黑色素瘤患者的新辅助治疗。符合条件的主要为 IIIB-C 期黑色素瘤的患者被纳入试验 （n=23），单药治疗组 （n=12） 每 14 天静脉注射纳武利尤单抗 3 mg/kg，最多 4 剂，或联合治疗组 （n=13） 每 21 天静脉注射纳武利尤单抗 3 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg，静脉注射，最多 3 剂。联合组达到高缓解率 （总缓解率 [ORR]，73%;病理完全缓解 [pCR]，45%）;然而，这与显着毒性相关 （73% 3 级 TRAEs）。单药治疗组产生中等缓解率 （ORR，25%;pCR，25%） 和较低的毒性 （8% 3 级 TRAE）。单药治疗组的中位随访时间为 15.0 个月 （范围，5.8-22.6 个月），联合治疗组为 15.6 个月 （范围，5.8-24.4 个月）。这些数据导致在 NCCN 指南中增加了纳武利尤单抗单药治疗。纳武利尤单抗被纳入 NCCN 2A 类、其他推荐方案、新辅助治疗选择（随后进行手术和辅助治疗）用于可切除的 III 期 （临床阳性淋巴结）、III 期 （临床卫星/在途中）、局部卫星/在途复发和淋巴结复发。由于反应率有限且队列规模小，小组指定了其他推荐方案的名称。

纳武利尤单抗和 Relatlimab-rmbw

Relatlimab 是一种单克隆抗体，靶向免疫检查点淋巴细胞活化基因 3 （LAG-3），以抑制与配体的结合，例如主要组织相容性复合物 II 类 （MHC-II）。其他研究表明，与单独使用 nivolumab 相比，nivolumab 和 relatlimab 联合治疗不可切除黑色素瘤患者可提高无进展生存期;然而，在联合治疗中，毒性更常见和严重。Amaria 等人进行了一项多机构单臂 II 期研究，以研究 relatlimab 和 nivolumab 在临床可切除的 IIIB-D 期或寡转移性 IV 期黑色素瘤患者的新辅助治疗中，并且既往没有免疫治疗暴露。符合条件的患者 （n=30） 每 4 周静脉注射 2 剂纳武利尤单抗 480 mg 和 relatlimab 160 mg，然后进行手术切除和 10 剂辅助联合治疗，以完成 46 周的治疗。

在符合条件的患者中，pCR 率为 57%，pRR 为 70%，影像学反应率为 57%，无 3-4 级 irAE。对于有病理反应的患者，1 年和 2 年的 RFS 率分别为 100% 和 92%，而无反应者仅达到 88% 和 55% （P=.005）。基于这些数据，纳武利尤单抗/relatlimab 联合疗法被纳入 NCCN 2A 类、其他推荐方案、可切除 III 期 （临床阳性淋巴结）、III 期 （临床卫星/转移中）、局部卫星/转移中复发和淋巴结复发的新辅助全身治疗选择（随后进行手术和辅助治疗）。

如果 BRAF V600 突变阳性，则使用 Dabrafenib/Trametinib

达拉非尼是 BRAF V600 突变激酶的高度特异性抑制剂，曲美替尼是选择性变构 MEK 抑制剂，是针对 BRAF V600 突变患者的联合靶向治疗。在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一项单中心、开放标签、随机 II 期试验中，包括 21 名成年患者，这些患者经确认为可手术切除的临床 III 期或寡转移性 IV 期 BRAF V600 突变黑色素瘤和 ECOG 体能状态 0-1。共有 14 例患者被分配到新辅助加辅助达拉非尼和曲美替尼全身治疗组 （新辅助组），7 例患者被分配到前期手术并考虑辅助治疗 （辅助组）。

新辅助组接受达拉非尼 150 mg 每日 2 次和 曲美替尼 2 mg 每日一次，然后进行手术治疗 8 周。随后在手术后 1 周开始进行长达 44 周的达拉非尼和曲美替尼辅助治疗，累计治疗 52 周。中位随访 18.6 个月 （IQR，14-23.1 个月） 后，新辅助组 （10/14;71%） 存活且无疾病进展的患者显著多于辅助组 （0/7;0%）。中位无事件生存期分别为 19.7 个月（95% CI，16.2 个月 - 不可估计）和 2.9 个月 （95% CI，1.7 个月 - 不可估计），风险比 （HR） 为 0.016 （95% CI，0.00012 - 0.14;P<.0001）。新辅助治疗组中最常见的 AE 是 1-2 级毒性，包括寒战 （n=12;92%）、头痛 （n=12;92%） 和发热 （n=10;77%），2 例 （15%） 患者报告了 3 级腹泻;未发生 4 级事件或治疗相关死亡。

NeoCombi 是一项在澳大利亚黑色素瘤研究所（澳大利亚新南威尔士州悉尼）进行的单臂、开放标签、单中心 II 期研究。符合条件的患者包括经组织学证实的可切除 IIIB-C 期 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤且 ECOG 体能状态为 0-1 的成人。该研究招募了 35 名符合条件的患者，这些患者接受了新辅助达拉非尼 + 曲美替尼并接受了切除术。患者接受达拉非尼 150 mg 每日两次 + 曲美替尼 2 mg 每日一次，持续 52 周（完全切除前 12 周的新辅助治疗和 40 周的辅助治疗）。这些患者的中位随访时间为 27 个月 （IQR，21-36 个月）。

总体而言，30 例 （86%） 患者在切除时达到缓解：16 例 （46%;95% CI，29%-63%） 完全缓解，14 例 （40%;95% CI，24%-58%） 部分缓解。此外，5 例患者 （14%;95% CI，5%-30%） 达到病情稳定，无患者出现疾病进展。所有患者 （n=35） 在切除和评估后均达到病理反应，其中 17 例 （49%;95% CI，31%-66%） 出现 pCR。6 例 （17%） 患者发生严重 TRAE，10 例 （29%） 患者发生 3-4 级 AE，未报告与治疗相关的死亡。

NCCN 指南推荐将达拉非尼/曲美替尼联合靶向治疗作为 2A 类，在某些情况下有用，对于可切除的 III 期（临床阳性淋巴结）、III 期（临床卫星期/转移中）、局部卫星期/转移中复发和淋巴结复发，随后进行手术和辅助治疗。虽然首选基于抗 PD-1 的选择，但如果禁忌免疫治疗，可以考虑将达拉非尼和曲美替尼用于短期（4-12 周）的术前治疗。专家组建议还表明，如果对达拉非尼/曲美替尼产生不可接受的毒性或基于副作用，可以考虑其他 BRAF/MEK 抑制剂组合（vemurafenib/cobimetinib 或 encorafenib/binimetinib）。然而，与免疫疗法相比，尚未研究新辅助疗法与辅助达拉非尼和曲美替尼的比较。

截止到目前，针对黑色素瘤的治疗的方案是越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现了。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于黑色素瘤的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。

参考文献

（1）NCCN 指南®见解：黑色素瘤：皮肤，版本 2.2024 在：美国国家综合癌症网络杂志第 22 卷第 5 期（2024 年）