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膀胱癌概况NCCN 指南：膀胱癌临床实践指南
膀胱癌是临床诊断数据中的第六大最常见的癌症，很少在 40 岁的个体中被诊断出<。鉴于诊断时的中位年龄为 73 岁以及相关的危险因素，共病是患者管理中经常考虑的因素。
患膀胱癌的风险因素包括男性、白种人、吸烟、膀胱癌个人或家族史、盆腔辐射、环境/职业暴露、接触某些药物、慢性感染或尿路刺激，以及某些医疗状况，包括肥胖和糖尿病。尽管糖尿病似乎与患膀胱癌的风险增加有关，二甲双胍治疗可能与膀胱癌和糖尿病患者预后改善有关。某些遗传综合征，尤其是 Lynch 综合征，也可能使个体易患尿路上皮癌。
膀胱癌的临床表现可分为 3 类，它们在预后、管理和治疗目标方面有所不同。第一类包括非肌层浸润性膀胱癌 （NMIBC），约占新发现病例的 75%，其治疗旨在减少复发并防止进展到更晚期，同时最大限度地减少与治疗相关的不良事件 （AE）。第二组包括肌层浸润性、非转移性疾病。与 NMIBC 不同，肌层浸润性疾病的进展风险要大得多，需要更积极的治疗，通常采用多学科方法，包括全身治疗、手术和/或放疗的组合。第三组由转移性病变组成，关键关注点是如何延长生存期和维持生活质量。许多具有不同作用机制的药物对这种疾病具有抗肿瘤作用。目标是使用这些药物来提高生存率和生活质量。
BCG 无反应或 BCG 不耐受 NMIBC 的治疗
经尿道膀胱肿瘤切除术 （TURBT） 后，根据美国泌尿外科协会 （AUA） 风险组对非肌层浸润性疾病的治疗进行分层通常包括膀胱内治疗，或者对于风险特别高的患者，进行膀胱切除术（有关 AUA 风险分层的信息，请参见这些指南完整版的 BL-2 NCCN.org）。膀胱内治疗用于减少膀胱癌的复发或延缓膀胱癌进展至更高级别或分期。虽然膀胱内化疗（通常使用丝裂霉素 C 或吉西他滨）是中危疾病的一种选择，但建议将 BCG 膀胱内治疗作为高危 NMIBC 的一线治疗。
诱导 BCG 已被证明可以降低 TURBT 后膀胱癌复发的风险。卡介苗治疗通常每周一次，持续 6 周，然后休息 4 至 6 周，在治疗开始后第 12 周（即 3 个月）进行全面重新评估。几项荟萃分析表明，TURBT 后 BCG 在预防高级别 Ta 和 T1 肿瘤复发方面优于单独使用 TURBT 或 TURBT 联合化疗。一项包括 9 项试验（涉及 2,820 名 NMIBC 患者）的荟萃分析报告称，丝裂霉素 C 在预防复发方面优于无维持治疗的 BCG，但在使用 BCG 维持治疗的试验中劣于 BCG。使用 SEER 数据库，据报道，接受 BCG 治疗的患者死亡率降低了 23%。其他研究还报告说，与丝裂霉素 C 相比，BCG 在减少中高危 NMIBC 复发方面效果更好。美国一直存在 BCG 短缺，因此需要制定策略以优先使用膀胱内 BCG 并为一些 NMIBC 患者确定替代治疗方法。请参阅 NCCN.org 上的完整指南，了解帮助缓解与这种短缺相关的问题的策略。
对于一些患者来说，由于副作用或 BCG 耐药肿瘤，BCG 不是一种选择。BCG 诱导全身性、非特异性、免疫刺激反应，导致促炎细胞因子的分泌。这会导致患者出现类似流感的症状，症状可能会持续 48 到 72 小时。将 BCG 植入膀胱也可以类似于尿路感染，并可能产生强烈的局部不适。在临床试验中，60% 的患者报告了排尿困难。治疗的副作用已转化为 BCG 治疗的停止。然而，副作用几乎在所有情况下都是可以治疗的并且没有报告累积剂量的毒性增加。对于因不耐受或耐药而对卡介苗无效的患者，膀胱切除术是首选，尽管其他膀胱内化疗（如序贯吉西他滨和多西他赛）、纳多法拉基因菲拉德韦克或全身性帕博利珠单抗是其他选择。尽管帕博利珠单抗和 nadofaragene firadenovec 是在这种情况下的较新选择，但几位小组成员指出，这些药物的使用在他们自己的临床实践中受到限制，因为对现有疗效数据缺乏热情，并且认为膀胱切除术或改变膀胱内治疗是这些患者的更好选择。nadofaragene firadenovec 的可用性和可负担性也存在显着问题，这限制了小组成员对该药物的使用。此外，这是一个活跃的研究领域，用于治疗 BCG 无反应、高风险 NMIBC 的多种实验药物目前正在进行临床试验，这可能会在未来几年改变治疗格局。
帕博利珠单抗用于 NMIBC
帕博利珠单抗是一种 PD-1 抑制剂，在单臂 II 期 KEYNOTE-057 研究中被评估为 BCG 无反应、NMIBC 伴 CIS 的全身治疗（帕博利珠单抗也适用于治疗转移性尿路上皮癌，详见 NCCN.org 的完整指南）。在 KEYNOTE-057 研究中，101 例既往接受过 BCG 治疗且不能或不愿接受膀胱切除术的高危 CIS 患者接受了 pembrolizumab 治疗，这些患者伴有或不伴有状肿瘤;96 例患者符合纳入疗效分析的条件。12 个月完全缓解 （CR） 率为 19%（研究 96 例患者中的 18 例），发病后的中位缓解持续时间 （DoR） 为 16.2 个月（95% CI，6.7-36.2）。13% 的患者报告了 ≥3 级治疗相关 AE （trAE），其中关节痛和低钠血症最常见。严重的 trAE 发生在 8% 的患者身上。
NCCN 小组认为 pembrolizumab 是 BCG 无反应或不耐受、高危 NMIBC 患者的一种选择。具体来说，帕博利珠单抗可考虑用于 BCG 无反应、高危 NMIBC 伴 CIS（伴或不伴状）肿瘤的患者，作为 2A 类推荐。此外，帕博利珠单抗也可考虑用于 BCG 无反应、高危 NMIBC 患者，伴有仅高级别状 Ta/T1 肿瘤，无 CIS 作为 2B 类推荐。虽然这第二项建议不属于 FDA 批准的 pembrolizumab 适应症，但它得到了临床试验证据的支持。KEYNOTE-057 研究的队列 B 包括 132 名患有高级别 Ta 或任何级别 T1状瘤（无 CIS）的高危、BCG 无反应 NMIBC 患者。在 2023 年 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会上发表的一篇摘要报告了中位随访 45.4 个月后的疗效数据。中位高危无病生存期 （DFS） 为 7.7 个月，分级、分期或死亡恶化的无进展生存期 （PFS） 为 44.5 个月。31 例患者 （23.5%） 在停用 pembrolizumab 后接受了根治性膀胱切除术。12 个月总生存率 （OS） 为 96.2%。但是，此设置的更有限数据将反映在面板给出的类别 2B 名称中。
Nadofaragene Firadenovec-vncg
Nadofaragene firadenovec 是一种基于腺病毒载体的非复制基因疗法，适用于治疗伴有或不伴有状肿瘤的高危、BCG 无反应的 NMIBC 患者。一项 III 期开放标签、多中心研究在 157 例 BCG 无反应的 NMIBC 患者中评估了 nadofaragene firadenovec。在研究的 103 例 CIS 患者中，有或没有高级别 Ta 或 T1 肿瘤，25 例在 12 个月时仍无高级别复发 （24.3% 12 个月 CR 率;95% CI，16.4-33.7）。尿急是最常见的 ≥3 级 trAE （1% 的患者）。在 2021 年 AUA 年会上提交的摘要中报告了同一组患者的长期随访，平均随访时间为 23.5 个月。首次给药后 24 个月，19.4% 的患者仍无高级别复发，高级别无复发生存期的中位持续时间为 12.2 个月。在达到 CR 的 55 例患者中，20 例 （36.4%） 在 24 个月时仍未出现高级别复发。到 24 个月时，无膀胱切除术生存率为 64.6%，OS 为 94.4%。最常见的药物相关 AE 是滴注部位分泌物 （24.3%） 、疲劳 （23.4%） 、膀胱痉挛 （17.8%） 和尿急 （16.8%），大多数 AE 为 1 至 2 级。2 例患者因药物相关 AE 停止治疗。
同一 III 期试验包括第二组 48 名 BCG 无反应的 NMIBC 患者，仅伴有高级别 Ta/T1 肿瘤。在 2021 年 AUA 年会上发表的另一篇摘要报告了该队列的 2 年随访结果。在该队列的 48 例患者中，72.9% 、 43.8% 和 33.3% 的患者在 3 、 12 和 24 个月时分别无高度复发。在 3 个月无高级别复发的患者中，45.7% 在 24 个月时无高级别无复发，高级别无复发生存期的中位持续时间为 19.8 个月。据估计，在 24 个月时，无膀胱切除术生存率为 69.8%，OS 为 93.2%。
NCCN 小组将 nadofaragene firadenovec 视为 BCG 无反应或不耐受、高危 NMIBC 患者的一种选择。具体来说，对于患有 BCG 无反应、高危 NMIBC 伴 CIS（伴或不伴状）肿瘤的患者，可考虑将这种药物作为 2A 类推荐，或用于 BCG 无反应、高危 NMIBC 伴高级别状仅 Ta/T1 肿瘤且无 CIS 的患者作为 2B 类推荐。虽然这第二项建议不属于 FDA 批准的 nadofaragene firadenovec 适应症，但它得到了临床试验证据的支持，如前所述。NCCN 小组有意反映了对 nadofaragene firadenovec 和 pembrolizumab 的建议，因为他们认为在相似的情况下会考虑这两种药物，并且在这种情况下这两种药物的数据相似。
BCG 无反应 NMIBC 的研究药物
目前有几种研究药物正在进行临床试验，用于治疗 BCG 无反应的 NMIBC。TAR-200 是一种膀胱内药物输送系统，旨在将吉西他滨持续局部释放到膀胱。目前正在研究用于治疗 IIb 期 SunRISe-1 中 BCG 无反应的 NMIBC和 III 期 SunRISe-3 试验。TAR-200 于 2023 年 12 月获得 FDA 的突破性疗法认定，用于治疗不符合条件或选择不接受根治性膀胱切除术的 BCG 反应无反应的高危 NMIBC 患者。Cretostimogene grenadenorepvec （CG0700） 是一种选择性溶瘤腺病毒，已单独或与 pembrolizumab 联合治疗 BCG 无反应的 NMIBC 进行了研究。CG0700 正在 II 期 BOND2 试验中作为单一疗法进行研究以及在 II 期 CORE1 研究中与 pembrolizumab 联合使用。N-803 是一种免疫细胞激活 IL-15 超激动剂，正在 II/III 期 QUILT-3.032 研究中与 BCG 联合研究。尽管 FDA 此前曾在 2023 年 5 月拒绝批准 N-803 与 BCG 联合使用，但此后它接受了重新提交的联合疗法的生物制品许可申请，在撰写本文时，该申请仍在审查中。
虽然专家组热切等待有关这些药物以及在这种情况下正在积极调查的其他药物的进一步数据，但目前 NCCN 指南不推荐这些药物。
局部晚期或转移性尿路上皮癌的全身治疗
大约 5% 的膀胱癌患者在诊断时患有转移性疾病。此外，大约一半的患者在膀胱切除术后会复发，具体取决于肿瘤的病理分期和淋巴结状态。局部复发约占复发的 10%-30%，而远处转移更常见。NCCN 膀胱癌专家组建议尽早进行分子/基因组检测，最好在诊断晚期膀胱癌时进行，以促进治疗决策并防止延迟后期治疗。除了确定 FDA 批准的疗法的资格外，分子/基因组检测还可用于筛选临床试验资格。转移性尿路上皮膀胱癌的主要治疗方法是全身治疗，尽管姑息性放疗可能是某些患者的一种选择。
推荐的具体全身治疗方案部分取决于是否存在躯体合并症，例如心脏病、自身免疫性疾病、周围神经病变、糖尿病和肾功能不全，以及基于疾病程度的患者风险分类。一般来说，铂类联合化疗的长期生存率仅在低危疾病患者中报道，低危疾病定义为体能状态良好，无内脏（即肝、肺）或骨病，碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶水平正常。高危疾病患者（定义为体能状态差或内脏疾病的患者）在接受铂类多药联合化疗方案时，停药率始终较高，完全缓解率极低，这是治愈的先决条件。目前正在对临床应用进行评估，以更好地确定如何定义“铂类非资格”。通常毒性特征得到改善的新型药物，例如免疫检查点抑制剂 （ICI）、抗体-药物偶联物和靶向治疗，为这些不适合以顺铂为基础的化疗的患者提供了其他治疗选择。本节将详细介绍 NCCN 膀胱癌指南中转移性尿路上皮癌的一些最新全身治疗更新。
转移性疾病一线全身治疗的最新进展
帕博利珠单抗 + Enfortumab Vedotin-ejfv
在 III 期 EV-302 试验中研究了 ICI pembrolizumab 与抗体-药物偶联物 enfortumab vedotin 的组合，该试验将 886 名既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者随机分配到 enfortumab vedotin + pembrolizumab 或吉西他滨联合顺铂或卡铂。中位随访 17.2 个月后，与化疗相比，enfortumab vedotin + pembrolizumab 的中位 PFS 显著更长（12.5 个月 vs 6.3 个月;风险比 [HR]，0.45;95% CI，0.38-0.54;P<.001）。enfortumab vedotin + pembrolizumab 的中位 OS 也显著延长（31.5 个月 vs 16.1 个月;心率，0.47;95% CI，0.38–0.58;P<.001）。enfortumab vedotin 联合 pembrolizumab 和化疗的确认总缓解率 （ORR） 分别为 67.7% 和 44.4% （P<.001），enfortumab vedotin + pembrolizumab 组有 29.1% 的患者观察到 CR，化疗组有 12.5% 的患者观察到 CR。55.9% 的接受 enfortumab vedotin + pembrolizumab 的患者和 69.5% 的接受化疗的患者发生 ≥3 级 trAE。这些结果导致 FDA 批准 enfortumab vedotin 与 pembrolizumab 联合用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，无论顺铂资格如何。
基于这些结果，pembrolizumab 和 enfortumab vedotin 的组合被添加到 NCCN 指南中，作为符合和不符合顺铂条件的患者的首选方案。NCCN 小组对 III 期 EV-302 试验的显着结果特别热情，一些小组成员表示，这些结果完全改变了临床医生应该考虑一线决策的方式。在公布 EV-302 试验的数据后，专家组投票决定在符合顺铂条件和不符合顺铂条件的情况下为该联合疗法分配 1 类名称，这反映了该建议所依据的高水平证据和共识。还举行了小组投票，以重新评估一线方案的所有 NCCN 优先类别，导致 enfortumab vedotin + pembrolizumab 被列为顺铂合格和顺铂不合格情况下唯一首选的一线方案。
需要注意的是，尽管 enfortumab vedotin + pembrolizumab 是大多数晚期或转移性尿路上皮癌患者的首选一线方案，但在某些情况下，由于合并症或其他因素，患者可能不符合这种联合治疗的条件。这些患者还有其他全身性治疗选择，包括含顺铂或卡铂的方案（适当时随后进行 avelumab 维持治疗）、其他化疗方案或检查点抑制剂单药治疗选择。
吉西他滨、顺铂和纳武利尤单抗
这项跨国 III 期 CheckMate901 研究在 608 例既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中比较了纳武利尤单抗 + 吉西他滨/顺铂与单独使用吉西他滨/顺铂。接受纳武利尤单抗联合治疗的患者也接受了长达 2 年的纳武利尤单抗维持治疗。中位随访 33.6 个月后，与单独使用吉西他滨/顺铂相比，纳武利尤单抗 + 吉西他滨/顺铂显示中位 OS 更长（21.7 个月 vs 18.9 个月;心率，0.78;95% CI，0.63–0.96;P=.02）。两组的中位 PFS 相似 （7.9 vs 7.6 个月;P=.001），但 PFS 曲线随时间分离。12 个月时，纳武利尤单抗联合治疗的 PFS 为 34.2%，而单独化疗的 PFS 为 21.8%。纳武利尤单抗联合治疗的 ORR 为 57.6%，而单独化疗的 ORR 为 43.1%;纳武利尤单抗 + 吉西他滨/顺铂组中 21.7% 的患者发生 CR。纳武利尤单抗联合治疗组 61.8% 的患者和 51.7% 的单独接受化疗的患者发生 ≥ 级 AE。
基于这些数据，NCCN 小组增加了纳武利尤单抗、吉西他滨和顺铂，然后是纳武利尤单抗维持治疗，作为符合接受顺铂治疗局部晚期或转移性疾病的患者的 1 类一线治疗选择。根据重新评估一线方案的所有 NCCN 偏好类别的小组投票，该组合被归类为“其他推荐方案”。
截止到目前，针对膀胱癌的治疗的方案是越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现了。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于膀胱癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）NCCN 指南®见解：膀胱癌，版本 3.2024 在：美国国家综合癌症网络杂志第 22 卷第 4 期（2024 年）
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