NCCN 指南：胆管癌的临床实践指南

NTRK融合

FDA 已批准两种 NTRK 抑制剂用于 NTRK 融合阳性实体瘤的肿瘤不可知适应症：larotrectinib8和恩曲替尼。Entrectinib 和 larotrectinib 在某些情况下有用，对于不可切除或转移性 NTRK 基因融合阳性肿瘤，一线或后续（针对疾病进展）全身治疗选择。

对于不可切除或转移性胆囊癌、肝内 CCA 或肝外 CCA 患者，建议进行 NTRK 融合检测。这些评估在目前临床使用的下一代测序 （NGS） 基因面板的多靶点评估中是可行的，并且 NTRK 融合阳性 CCA 已在临床试验中显示出反应。

免疫治疗生物标志物 （MSI-H/dMMR/ TMB-H/PD-L1）

在某些情况下，帕博利珠单抗是一种有用的一线或后续治疗（对于疾病进展且既往未使用检查点抑制剂治疗）全身治疗选择，用于不可切除或转移性微卫星不稳定性高 （MSI-H）、错配修复缺陷 （dMMR） 或肿瘤突变负荷高 （TMB-H）（对于后续治疗）BTCs，但专家组警告说，支持该建议的数据有限，尤其是在一线治疗中。Dostarlimab-gxly 是一种 2B 类药物，在某些情况下可用于既往治疗期间或治疗后进展的 MSI-H/dMMR 复发性或晚期肿瘤患者，没有令人满意的替代治疗方案，并且之前未接受过检查点抑制剂治疗。

该小组收到了一项外部请求，要求考虑将纳武利尤单抗 + ipilimumab 作为组织 TMB-H 肝胆癌的治疗选择。II 期 CheckMate 848 试验将既往未接受过免疫治疗且标准局部治疗难治性疾病的晚期或转移性 TMB-H 实体瘤患者以 2：1 的比例随机分配接受纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗的组合。发表在摘要中的数据显示，组织 TMB-H 肿瘤患者的 ORR 为 35.3%，中位 OS 为 14.5 个月，中位 PFS 为 4.1 个月。根据数据，小组投票决定将纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗作为在某些情况下有用的一线（2B 类）或后续（对于进展性疾病且既往未使用检查点抑制剂治疗）全身治疗方案，用于不可切除或转移性 TMB-H 肿瘤患者（参见 BIL-C 3/5，第 703 页）。在后续治疗中，建议针对标准治疗难治性或没有标准治疗选择的患者。

对于不可切除或转移性胆囊癌、肝内 CCA 或肝外 CCA 患者，建议进行 MSI 或 dMMR 检测。有关 MSI/MMR 检测的进一步建议，请参阅 NCCN 结肠癌肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南）。根据在晚期实体瘤中观察到的临床获益，建议对不可切除或转移性胆囊癌、肝内 CCA 或肝外 CCA 患者进行 TMB 检测。

在晚期 BTC 中，在 pembrolizumab 或 nivolumab 作为单药治疗的单臂 II 期研究中，肿瘤或肿瘤加免疫细胞 PD-L1 表达显示出更高的客观影像学反应率趋势，尽管客观影像学反应率总体上较低，并且来自这些小型、非对照研究的数据不足以保证推荐检测。

布拉夫V600E 突变

达拉非尼 + 曲美替尼获得加速批准，用于治疗 BRAF V600E 突变的晚期实体瘤。达拉非尼 + 曲美替尼的口服联合治疗在某些情况下是有用的，对于具有 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性进行性疾病，后续全身治疗选择是有用的。

对于不可切除或转移性胆囊癌、肝内 CCA 或肝外 CCA 患者，建议检测 BRAF V600E 突变。

FGFR2融合/其他 FGFR 途径畸变

II 期 FOENIX-CA2 试验的结果显示，在既往接受过治疗的不可切除或转移性肝内 CCA 伴 FGFR2 融合/重排患者中，futibatinib 的 ORR 为 42%。中位 OS 、中位 PFS 、中位缓解持续时间 （DoR） 和疾病控制率分别为 21.7 个月、9.0 个月、9.7 个月和 83%。Pemigatinib 的批准基于 FIGHT-202 研究，这是一项开放标签研究，包括 107 名晚期、既往接受过治疗的 FGFR2 融合阳性或 FGFR2 重排 CCA 患者。ORR 为 35.5%，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 DoR 为 7.5 个月。在 FDA 于 2022 年批准 futibatinib 后，该小组投票决定纳入该方案。Futibatinib 和 pemigatinib 在某些情况下有用，对于伴 FGFR2 融合或重排的不可切除或转移性进行性 CCA，后续全身治疗选择（参见 BIL-C 3/5，第 703 页）。在内部询问后，该小组投票决定取消 infigratinib 作为治疗选择，因为它在美国停产。

对于不可切除或转移性的肝内或肝外 CCA 患者，建议进行 FGFR2 融合或重排检测，对于不可切除或转移性胆囊癌患者，应考虑进行 FGFR2 融合或重排检测。

IDH1突变

在一项随机 III 期研究中，纳入了 185 例接受标准化疗进展的 IDH1 突变 CCA 患者，艾伏西尼布导致 PFS 延长于安慰剂，中位 PFS 为 2.7 个月对 1.4 个月（HR，0.37;P<.0001）。与安慰剂组相比，艾伏西尼患者的身体机能评分下降幅度显著较小。在意向治疗人群中，艾伏尼布组和安慰剂组的中位 OS 为 10.3 个月 （HR，0.79;P=.09） 和 7.5 个月。在考虑了 43 例从安慰剂组交叉到艾伏尼布组的患者后，安慰剂组的中位 OS 为 5.1 个月（HR，0.49;P<.001）。腹水是两组中最常报告的 ≥3 级治疗中出现的不良事件。Ivosidenib 已被 FDA 批准用于既往治疗过的、携带 IDH1 突变的局部晚期或转移性 CCA。该小组对一项外部请求进行了投票，即将 ivosidenib 的证据类别和共识从 2A 类修改为第 1 类。Ivosidenib 现在被列为 1 类，在某些情况下可用于具有 IDH1 突变的不可切除或转移性进行性 CCA 的后续全身治疗选择（参见 BIL-C 3 of 5，第 703 页）。

建议对不可切除或转移性肝内 CCA 或肝外 CCA 患者进行 IDH1 突变检测，对于不可切除或转移性胆囊癌患者，应考虑进行 IDH1 突变检测。

HER2/ERBB2 过表达/扩增/激活突变

BTCs 中 HER2 靶向治疗的早期临床试验未能显示疗效，但这些研究未因 HER2 过表达/扩增或突变而被选中。两项 II 期研究和一项 I 期研究报告了 HER2 靶向治疗 BTC 的有希望的结果。MyPathway 研究包括 39 例 HER2 扩增和/或 HER2 过表达、既往接受过治疗的转移性 BTC 患者。患者接受帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗治疗，9 例患者达到部分缓解 （ORR，23%），另外 11 例病情稳定 >4 个月。

在外部请求在后续线路中添加 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 作为 HER2 阳性肿瘤的选择后，该小组评估了数据并指出，在疾病进展的背景下，罕见分子亚群存在挑战。因为这个请求是基于在美国以外进行的一项小型研究的结果，而且数据只是摘要形式，小组决定不添加该方案，但同意在讨论部分提及该研究，直到有更多数据可用。来自日本的 II 期 HERB 试验结果（以摘要形式发表）显示，在 22 例可评估的对基于吉西他滨的方案难治或不耐受的 HER2 阳性 BTCs 患者中，36.4% 在接受 HER2 靶向治疗曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗后实现了 ORR 显著改善 （P=.01）。中位 OS 、 PFS 和疾病控制率分别为 7.1 个月、 4.4 个月和 81.8%。在 HER2 低疾病患者中也报告了令人鼓舞的数据 （ORR，12.5%;中位 OS，8.9 个月;中位 PFS，4.2 个月;疾病控制率，75.0%）。由于可用数据有限，目前尚无 FDA 批准用于 BTC 的 HER2 靶向疗法。专家组投票决定增加曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗的组合，作为在某些情况下有用的后续全身治疗选择，用于 HER2 阳性肿瘤的不可切除或转移性进展性疾病（参见 BIL-C 3 / 5，第 703 页）。

对于不可切除或转移性胆囊癌、肝内 CCA 或肝外 CCA 患者，建议检测 HER2 （ERBB2） 过表达/扩增。

其他生物标志物（RET/ROS1、KRAS G12C/其他 KRAS、其他肿瘤不可知标志物）

除了前几节中描述的基因组改变外，NGS 检测还可以发现其他可能可行的分子改变，这可能有助于确定是否有资格在晚期 BTC 患者中进行临床试验。尽管没有足够的证据推荐普遍评估，但存在靶向治疗并已获 FDA 批准用于其他肿瘤类型的改变，包括 KRAS G12C 突变， MET 扩增 /和 ALK、 RET /或 ROS1 融合，其中包括在胆道癌和肝细胞癌中被描述为可变但总体罕见。然而，由于靶向治疗在这些情况下的疗效，目前存在有限的数据。在 I/II 期 ARROW 研究中，选择性 RET 抑制剂 pralsetinib 在非小细胞肺癌和甲状腺癌以外的 RET 融合阳性肿瘤患者以及既往接受过治疗或不适合标准治疗的患者的 ORR 为 57%。中位 OS 、中位 PFS 和中位 DoR 分别为 14 个月、 7 个月和 12 个月。在 3 例 CCA 患者中有 2 例观察到反应。专家组投票决定将 pralsetinib 列为 2B 类，在某些情况下有用，作为 RET 基因融合阳性肿瘤的不可切除或转移性疾病的一线或后续（针对疾病进展）全身治疗选择（参见 BIL-C 3/5，对页）。

Selpercatinib 是一种选择性 RET 激酶抑制剂，在 RET 融合阳性肿瘤患者的 I/II 期 LIBRETTO-001 临床试验中进行了研究。在 41 例可评估疗效且患有肺或甲状腺以外的肿瘤的患者中，由独立审查委员会评估的 ORR 为 43.9%。1 例 CCA 患者获得客观反应。在与肿瘤无关的 selpercatinib 获批用于晚期 RET 融合阳性肿瘤患者后，小组投票决定将 selpercatinib 作为在某些情况下有用的一线（2B 类）或后续（针对疾病进展性）全身治疗选择，用于 RET 基因融合阳性肿瘤的不可切除或转移性肝内或肝外 CCA（参见 BIL-C 3/5， 上面）。

建议对不可切除或转移性胆囊癌、肝内 CCA 或肝外 CCA 患者进行 RET 融合检测。全面的 NGS panel 可以识别存在靶向治疗的其他改变，并在其他肿瘤类型中得到 FDA 批准的治疗。