NCCN 肿瘤学：霍奇金淋巴瘤临床实践指南

I-II 期

GHSG 的 HD10 试验调查了无危险因素的 I-II 期疾病患者 ABVD 周期数和 IFRT 剂量的减少。有利疾病的定义意味着不存在 NCCN 指南（可在 NCCN.org 上获得）中 HODG-A 中概述的不利风险因素。值得注意的是，出于分层目的，GHSG 和 EORTC 并未严格按照安娜堡标准定义淋巴结区域。在该试验中，如果患者有 3 个或更多受累淋巴结区域、任何 E 病变、大块纵隔淋巴结肿大、ESR >50 或 ESR >30 伴有 B 症状，则不符合条件。在该试验中，1,370 名患者被随机分配到 4 个治疗组之一：4 个周期的 ABVD 后 30 Gy 或 20 Gy 的 IFRT 或 2 个周期的 ABVD 后 30 Gy 或 20 Gy 的 IFRT。该试验的最终分析显示（中位随访 79-91 个月）4 个和 2 个周期的 ABVD 在 5 年总生存期 （OS）（97.1% 和 96.6%）、无治疗失败 （FFTF）（93.0% 对 91.1%）和无进展生存期 （PFS）（93.5% 对 91.2%）方面没有显着差异。关于 IFRT 的剂量，OS （97.7% vs 97.5%） 、FFTF （93.4% vs 92.9%） 和 PFS （93.7% vs 93.2%） 在 30 Gy 和 20 Gy IFRT 之间也没有显著差异。更重要的是，4 个治疗组之间的 OS 、 PFS 和 FFTF 也没有显著差异。HD10 研究的结果证实，2 个周期的 ABVD 和 20 Gy 的 IFRT 是早期疾病表现非常良好且无危险因素的患者的有效主要治疗方法，从而最大限度地降低迟发效应的风险。

随后的研究评估了中期 PET 扫描在确定 I-II 期疾病患者是否需要 RT 方面的价值。英国 RAPID 试验显示，ABVD 3 个周期后 PET 扫描阴性的 IA-IIA 期疾病患者，无论是否使用 IFRT，都具有良好的预后。在这项研究中 （n=602;426 例患者在 3 个周期的 ABVD 后 PET 扫描呈阴性），患有 IA-IIA 期有利疾病 （无 B 症状或纵隔巨大疾病） 且 3 个周期 ABVD 后中期 PET 扫描 Deauville 评分为 1 至 2 分的患者被随机分配到 IFRT 组 （n=209） 或观察组 （n=211）。中位随访 60 个月后，在意向治疗分析中，接受 IFRT 治疗的患者估计 3 年 PFS 率为 94.6%，而未接受进一步治疗的患者为 90.8%。相应的 3 年 OS 率分别为 97.1% 和 99.0%。在“根据方案”（治疗后）分析中，3 年 PFS 率分别为 97.1% 和 90.8%，有利于使用联合治疗。

在 EORTC H10 试验中，包括有利组 （H10F） 中的 754 名患者，2 个周期 ABVD 后的 PET 反应促进了早期治疗适应。在这项研究中，纵隔血池活性被用作最大横径 ≥2 cm 残余肿块 PET 阳性的参考背景活性，无论位置如何。如果其活性高于周围背景的活性，则认为较小的残余肿块或正常大小的淋巴结为阳性。接受 2 个周期的 ABVD 后 PET 阴性的患者在标准组中接受一个额外的 ABVD 周期（总共 3 个周期），然后接受 INRT，或仅在实验组中接受 2 个额外的 ABVD 周期（总共 4 个周期）。中位随访 5 年后，ABVD + RT 组和仅 ABVD 组的意向治疗 PFS 率分别为 99.0% 和 87.1%。如果中期 PET 阳性，H10F 和 H10U （不良组） 患者在标准组继续接受 ABVD 共 4 个周期，或在实验组中强化治疗至 2 个周期的升级 BEACOPP + INRT。

在 H10U 组 （n=1,196） 中，患者被随机分为 2 个治疗组。在标准组中，患者接受 2 个周期的 ABVD 治疗，接受中期 PET，并接受 2 个额外的周期的 ABVD + INRT （30-36 Gy） 治疗。在实验组中，患者接受 2 个周期的 ABVD 治疗，接受中期 PET 扫描，如果发现 PET 阴性，则再接受 4 个周期的 ABVD 治疗。对于中期 PET 阴性患者，4 个周期的 ABVD + INRT 后的 5 年 PFS 为 92.1%，而 6 个周期的 ABVD 后为 89.6%。如果在最初的 2 个 ABVD 周期后发现患者为 PET 阳性，则与 H10F 组一样，通过 2 个周期的递增 BEACOPP + INRT （30-36 Gy） 加强化疗。该试验的最终结果表明，在 I-II 期（有利或不利疾病）患者中，2 个周期的 ABVD 后 PET 阳性反应有助于早期治疗适应 2 个周期的升级 BEACOPP + INRT，与另外 2 个周期的 ABVD 和 INRT 相比，5 年 PFS 有所改善（分别为 90.6% 和 77.4%）。

GHSG HD16 试验 （n=1150） 纳入了根据 GHSG 标准患有 I-II 期良好疾病的患者。随机分配到标准组的患者接受 2 个周期的 ABVD，然后接受中期 PET 和 IFRT （20 Gy），无论 PET 结果如何。在实验组中，在 2 个周期的 ABVD 后，PET 阴性 （Deauville 评分 <3） 的患者没有接受进一步治疗，而 PET 阳性的患者接受了 IFRT （20 Gy）。在联合治疗组中 628 例中期 PET 阴性的患者中，联合治疗后的 5 年 PFS 为 93.4%，单独使用 ABVD 后的 5 年 PFS 为 86.1% （P=.04）。

CALGB 50604 试验检查了使用临时 PET 指导 I-II 期 HL 患者（仅排除大块疾病患者）的治疗。患者接受 2 个周期的 ABVD 和 PET。PET 阴性反应的患者（Deauville 评分为 1-3，与使用 1-2 评分的 H10 和 RAPID 试验不同）再接受 2 个周期的 ABVD，而 PET 阳性反应的患者接受升级的 BEACOPP + IFRT 治疗。中位随访时间为 3.8 年，PET 阴性组和 PET 阳性组的估计 3 年 PFS 分别为 91% 和 66%。中期 PET 上 Deauville 1-2 反应患者的 3 年 PFS 为 94%，Deauville 3 反应患者的 3 年 PFS 为 77%。

III 期组间试验 （E2496） 证实，ABVD 和 Stanford V 在局部广泛性 （I-IIA/B 期和大块纵隔疾病） 和 III-IV 期疾病患者的反应率、无失败生存率、OS 和毒性方面没有显著差异。对 I-II 期局部广泛性疾病患者的计划亚组分析比较了 ABVD （n=135） 和 Stanford V （n=129），结果显示完全缓解 （CR） 率没有显著差异 （ABVD 为 75%，Stanford V 为 81%;P=.30）和总缓解率 （ORR）（ABVD 为 83%，Stanford V 为 88%;P=.40）。

GHSG 的 HD14 试验评估了 I-II 期不良疾病患者。在该试验中，1528 例患者被随机分配到 4 个周期的 ABVD （n=765） 或 2 个周期的递增剂量 BEACOPP 和 2 个周期的 ABVD （n=763）。化疗后，双臂接受 30 Gy 的 IFRT。中位随访 43 个月时，5 年 FFTF 率为 94.8%，而 ABVD 为 87.7% （P<.001）。5 年 PFS 率分别为 95.4% 和 89.1% （P<.001）。2 组之间的 5 年 OS 率无显著差异 （分别为 97.2% 和 96.8%;P=.731）。接受 BEACOPP 治疗后接受 ABVD 治疗的患者进展或复发率也较低 （2.5% vs 8.4%;P<.001）。然而，与 ABVD 组相比，BEACOPP/ABVD 组的急性毒性更大。WHO 3-4 级事件的风险分别为 87.1% 和 50.7%。4 级毒性报告分别为 56.6% 和 5.9%。

晚期霍奇金淋巴瘤反应适应疗法 （RATHL） 试验检查了使用临时 PET 指导晚期疾病患者的治疗，其中包括 500 名具有各种危险因素（B 症状、大块疾病或至少 3 个受累部位）的 II 期患者 （41.6%）。在随机试验中，1,119 名 II-IV 期疾病患者接受了 2 个周期的 ABVD 并接受了中期 PET 扫描。Deauville 评分为 1 至 3 分的患者以 1：1 的比例分配继续接受 4 个周期的 ABVD 或 AVD 治疗。中位 41 个月时，ABVD 组和 AVD 组之间的 3 年 PFS 和 OS 率没有显著差异（分别为 85.7% 对 84.4% 和 97.2% 对 97.6%）。然而，与持续 ABVD 相比，在 PET 结果阴性（即 Deauville 评分为 1-3）后，ABVD 方案中遗漏博来霉素导致肺毒性作用的发生率降低。该试验未测试添加 RT 的潜在价值。

III-IV 期

虽然化疗总是用于晚期疾病患者，但联合治疗是某些治疗方案的管理方法，尤其是对于大块疾病患者，并且用于其他治疗方案中对化疗反应不佳的患者。

ABVD 一直是 III-IV 期疾病患者的标准化疗方案，基于几项随机临床试验，这些试验未能显示更强化方案的生存获益。RT 在 III-IV 期疾病中的潜在作用尚未在当代随机临床试验中得到证实;但是，它可能有助于特定的临床情况，例如 HD15 试验，下一篇文章中所述。

如前所述，在先前的 RATHL 试验中指出，与持续 ABVD 相比，中期 PET 结果阴性（即 Deauville 评分为 1-3）后，ABVD 方案中遗漏博来霉素导致肺毒性作用的发生率降低，而结局没有任何影响（3 年 PFS 81.6% 和 OS 97%）。在这项试验中，中期 PET 阳性的患者 （Deauville 4-5） 接受了强化治疗以升级为 BEACOPP。中位随访 5 年，3 年 PFS 和 OS 分别为 71% 和 85%。类似的 PET 适应升级已在美国组间试验 S0186 中进行评估以及意大利的 GITIL/FIL HD 0607 试验。在美国组间试验中，中期 PET 阳性患者的 5 年 PFS 和 OS 分别为 65% 和 97%。在 0607 试验中，针对中期 PET 阳性的患者也观察到类似的结果，3 年 PFS 和 OS 分别为 60% 和 89%。

GHSG 的几项连续研究已证明 BEACOPP 升级的疗效。HD15 试验的最终分析包括患有大纵隔淋巴结肿大或结外病变的 III-IV 期和 IIB 期患者，确定了 6 个周期的升级 BEACOPP，然后是 PET 引导下的放疗（到 >2.5 cm 的 PET 阳性部位）作为 GHSG 内的护理标准。5 年 FFTF 和 OS 率分别为 89.3% 和 95.3%。44.191 例患者为 PET 阳性，接受巩固放疗，4 年 PFS 为 86.2%，结局与达到 CR 的患者相似。

随后的 HD18 试验调查了临时 PET 适应设计。在 2 个周期的升级 BEACOPP 后，PET 阴性 （Deauville 1-2） 患者被随机分配接受额外的 2 或 6 个周期的升级 BEACOPP，PET 阳性患者被随机分配接受额外的 6 个周期的升级 BEACOPP 单独或与利妥昔单抗联合。最终结果显示，4 个周期的升级 BEACOPP （n=501） 与 6 个或 8 个周期相比具有非劣效性，5 年 PFS 分别为 92.2% 和 90.8%。这些结果表明，对于中期 PET 阴性的患者，4 个周期的升级 BEACOPP 是足够的治疗。

AHL2011 试验调查了治疗期间的 PET 监测是否可以通过将治疗方案从升级的 BEACOPP 切换到 ABVD 来促进新诊断的晚期 HL （IIB 期纵隔肿块或 III-IV 期）的早期反应者进行剂量递减。在本研究中，所有患者 （n=823） 被随机分配接受标准治疗 （6 个周期的升级 BEACOPP ;n=413） 或 PET 适应治疗 （n=410）。在 PET 适应组中，在 2 个周期的升级 BEACOPP 后，PET2 扫描阳性的患者（Deauville 评分 4 或 5）接受了额外的 2 个周期的升级 BEACOPP，而 PET2 扫描阴性的患者（Deauville 评分 1-3）被切换到 2 个周期的 ABVD 进行剩余的诱导治疗。中位随访 50.4 个月 （四分位距 [IQR]，42.9-59.3），标准治疗组和 PET 适应治疗组意向治疗组的 5 年 PFS 分别为 86.2% 和 85.7% （P=.65）。PET 适应治疗组也与治疗相关毒性显著减少相关。

截止到目前，针对霍奇金淋巴瘤的治疗的方案是越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于霍奇金淋巴瘤的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。

参考文献

（1）霍奇金淋巴瘤，2020 年版 NCCN 肿瘤学临床实践指南：美国国家综合癌症网络杂志第 18 卷第 6 期（2020 年）