NCCN 肿瘤学：B 细胞淋巴瘤的临床实践指南

诱导疗法

对于符合移植条件的患者，基于阿糖胞苷的化学免疫疗法，随后进行 HDT/ASCR 和利妥昔单抗维持治疗的积极诱导治疗，一直是经典野生型 MCL 的标准治疗方法。11-13 岁对于不适合移植的患者，建议先进行侵袭性较低的诱导治疗，然后进行利妥昔单抗维持治疗。

交替使用 RCHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和 RDHAP（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和铂 [卡铂、顺铂或奥沙利铂]）后进行 HDT/ASCR 的诱导治疗与年轻晚期 MCL 患者的治疗失败时间 （TTF） 和总生存期 （OS） 相比，与 RCHOP 后 HDT/ASCR 相比，治疗失败时间 （TTF） 和总生存期 （OS） 显著改善。

TRIANGLE 研究是一项基于依鲁替尼的诱导和维持治疗的 3 臂 III 期随机试验，显示使用依鲁替尼作为年轻、符合移植条件的患者诱导治疗的一部分的安全性和有效性可接受。共有 870 名年龄<66 岁且既往未治疗的 II-IV 期 MCL 患者被随机分配到 3 个治疗组 （1：1：1）。利妥昔单抗维持治疗包含在所有 3 组中：

A 组：交替 RCHOP/RDHAP 后进行 HDT/ASCR 和观察 （n=288）;

 A+I 组：交替 RCHOP + 伊布替尼/RDHAP 然后进行 HDT/ASCR 和伊布替尼 2 年维持治疗 （n=292）;和

第 I 组：交替 RCHOP + 伊布替尼/RDHAP，然后用伊布替尼进行 2 年维持治疗 （n=290）。

A 组的总体缓解率 （ORR） 为 94% （36% 完全缓解 [CR]），联合组 A+I/I 为 98% （45% CR）。中位随访 31 个月，A+I 组和 I 组的 3 年无失败生存率 （FFS） 显著高于 A 组（分别为 88% 和 86% 对 72%;A+I 与 A 的 P=.0008;I 与 A 的 P=.9979）。所有 3 组均未达到中位 OS，A+I、I 和 A 的 3 年 OS 率分别为 91% 、 92% 和 86%。亚组分析表明，在 p53 过表达患者的诱导和维持治疗中加入伊布替尼对 FFS 有益，但未报道伊布替尼对 TP53 突变患者的影响。添加依鲁替尼并未导致 Ki-67 增殖指数高和胚样变异患者的 FFS 获益。交替 RCHOP + 依鲁替尼/RDHAP 的毒性特征与交替 RCHOP/RDHAP 相同，贫血 （61% 对 59%） 、中性粒细胞减少 （49% 对 47%） 和血小板减少症 （61% 对 59%） 是最常见的 3-5 级血液学毒性。

根据本研究的初步结果，交替使用 RCHOP + 依鲁替尼/RDHA + 铂（卡铂、顺铂或奥沙利铂）作为经典 TP53 突变 MCL（MANT-3，第 1122 页）和经典 TP53 野生型 MCL（MANT-4，第 1123 页）患者积极诱导治疗的选择。需要长期随访以确认初步结果。其他 B 细胞恶性肿瘤的头对头临床试验表明，与伊布替尼相比，acalabrutinib 和 zanubrutinib 具有更有利的毒性特征，而不会影响疗效。因此，在 TRIANGLE 方案的诱导期用另一种共价 BTK 抑制剂（acalabrutinib 或 zanubrutinib）替代依鲁替尼包含在 2B 类推荐中（MANT-A 1/4，第 1126 页）。然而，acalabrutinib 和 zanubrutinib 在 TRIANGLE 研究中未进行特异性评估。

随机 III 期 SHINE 研究在年龄> 65 岁未治疗的 MCL 患者中比较了依鲁替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗维持治疗 （BR） 和利妥昔单抗维持治疗 （n=261） 与 BR 和利妥昔单抗维持治疗 （n=262）。在中位随访 85 个月时，依鲁替尼 + BR 的中位 PFS 优于 BR 组（81 个月 vs 53 个月;P=.01）。尽管这项研究在伊布替尼组中达到了卓越的无进展生存期 （PFS） 的主要终点，但 2 个治疗组的 OS 没有差异，特别是由于与安慰剂组相比，伊布替尼组与不良事件相关的死亡人数更多（11% 对 6%）。基于这些结果，专家组共识不支持将依鲁替尼 + BR 作为侵袭性较低的诱导治疗的选择。

联合或不联合 HDT/ASCR 的维持治疗

在 TRIANGLE 研究中，中位随访 31 个月时，与交替 RCHOP/RDHAP 联合伊鲁替尼 + 利妥昔单抗维持治疗的诱导治疗相比，交替使用 RCHOP/RDHAP 联合 HDT/ASCR 的诱导治疗导致更好的 FFS。与单独移植相比，含伊布替尼的两组 （A+I 和 I） 均具有更好的 FFS 相关性。2 个含依鲁替尼的组之间的 FFS 发生率没有显著差异 （A+I vs I）。与伊布替尼 （23%） 或单独使用 A （17%） 相比，A+I （44%） 的 3-5 级中性粒细胞减少症更高。然而，这并未转化为 A+I 组更高的感染率。

TRIANGLE 研究的结果表明，交替 RCHOP + 伊布替尼/RDHAP 后使用伊布替尼 + 利妥昔单抗维持治疗是 <66 岁患者的有效诱导治疗，对于这组患者，可以避免使用 HDT/ASCR 进行巩固治疗。根据这项研究的初步结果，NCCN 指南建议对积极诱导治疗后出现 CR 的患者使用伊布替尼 + 利妥昔单抗进行维持治疗 （MANT-4，对页）。应该注意的是，TRIANGLE 研究证实了 RCHOP + 伊布替尼/RDHAP 交替治疗后依鲁替尼维持治疗的好处，并且其他积极诱导治疗方案后依鲁替尼维持治疗的价值尚未确定。与诱导期一样，在 TRIANGLE 方案的维持期用另一种共价 BTK 抑制剂（acalabrutinib 或 zanubrutinib）替代依鲁替尼包含在 2B 类推荐中（MANT-A 1/4，第 1126 页）。

HDT/ASCR 作为一线巩固治疗在许多研究中显示出有希望的结果，并且在一些 NCCN 成员机构中被认为是巩固治疗的合适选择。HDT/ASCR 后使用伊布替尼 + 利妥昔单抗维持治疗也被纳入积极诱导治疗后 CR 患者的一种选择（MANT-4，见上文）。

复发/难治性疾病

共价 BTK 抑制剂（acalabrutinib 和 zanubrutinib）和来那度胺 + 利妥昔单抗是二线治疗的首选治疗选择。

Acalabrutinib 和 zanubrutinib 是 2 种共价 BTK 抑制剂，目前具有 FDA 批准的治疗复发或难治性 （R/R） MCL 的适应症。根据 II 期临床试验的 ORR，依鲁替尼于 2013 年 11 月获得复发/难治性 MCL 的加速批准。2023 年 4 月，在确证性 III 期 SHINE 研究结果公布后，伊布替尼用于治疗复发/难治性 MCL 的加速批准状态被撤销。尽管专家组承认伊布替尼监管地位的变化，但根据 R/R MCL 早期 II 期和 III 期研究的安全性和有效性结果，共识是继续将伊布替尼单药治疗或伊布替尼联合利妥昔单抗列为二线和后续治疗的选择。专家组共识是，根据其他 B 细胞恶性肿瘤的头对头临床试验数据，将伊布替尼±利妥昔单抗转移到其他推荐的方案中，这些试验已证明阿卡替尼和扎布替尼与伊布替尼相比具有更有利的毒性特征，而不会影响疗效。

来自回顾性研究的有限数据表明，RBAC500（利妥昔单抗、苯达莫司汀和阿糖胞苷）和维奈托克单药治疗对 BTK 抑制剂治疗后 R/R MCL 患者具有良好的反应率。Acalabrutinib 和 zanubrutinib 被证明可有效治疗对依鲁替尼不耐受的 B 细胞恶性肿瘤患者。然而，它们对具有 BTK C481S 突变的伊布替尼难治性 MCL 无效，因为它们对 acalabrutinib 和 zanubrutinib 的耐药机制与伊布替尼相似。在 CAR T 细胞疗法 （brexucabtagene autoleucel） 获得批准之前，前瞻性研究尚未确定 BTK 抑制剂治疗后 R/R MCL 的最佳治疗方法，许多研究报告了既往 BTK 抑制剂治疗后 R/R MCL 的不良结局。

Pirtobrutinib （一种野生型和 C481S 突变型 BTK 的高选择性非共价 BTK 抑制剂）获得 FDA 加速批准，用于治疗 R/R MCL，基于多中心、单臂 BRUIN 试验的结果，该试验证明了 pirtobrutinib 在不耐受或对既往共价 BTK 抑制剂难治的疾病患者中的安全性和有效性。在这项研究的延长随访中，评估了 90 例既往接受过治疗的 MCL 患者 （74 例患者因疾病进展而停止了既往 BTK 抑制剂治疗），独立审查委员会 （IRC） 确定的 ORR 为 58% （20% CR）。在中位随访 12 个月时，52 例有反应的疾病患者的中位缓解持续时间为 22 个月。12 个月和估计的 18 个月缓解率分别为 57% 和 52%。≥3 级中性粒细胞减少症是本研究整个队列中最常见的治疗相关不良事件，其中包括 725 名患有各种 B 细胞恶性肿瘤的患者。Pirtobrutinib 的 ≥3 级高血压 （3%） 、出血 （2%） 和心房颤动或扑动 （1%） 的发生率也很低。

NCCN 指南推荐将吡托布替尼作为二线治疗难治性或二线治疗（基于共价 BTK 抑制剂的方案或固定持续时间方案）难治或进展的 MCL 患者的一种选择，也适用于对二线固定持续时间治疗方案（分别为 MANT-6 和 MANT-A 2，共 4 页，第 1125 页和第 1127 页）出现部分反应 （PR） 的患者。