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甲状腺癌概况NCCN指南：甲状腺癌临床实践指南
甲状腺癌的主要组织学类型是 （1） 分化（包括状、滤泡状和 Hürthle 细胞）;（2） 髓质;（3） 间变性，这是一种侵袭性未分化肿瘤。甲状腺癌的死亡率通常非常低。分化型甲状腺癌通常预后良好，10 年生存率超过 90%-95%。相比之下，甲状腺未分化癌 （ATC） 几乎都是致命的。然而，由于分化型甲状腺癌占所有病例的 95% 以上，因此大多数甲状腺癌死亡病例来自状细胞癌、滤泡细胞癌和 Hürthle 细胞癌。据估计，到 2022 年，美国甲状腺癌患者中将发生约 2,230 例癌症死亡。甲状腺癌更常见于女性;然而，年轻女性的死亡率较低。
尽管甲状腺癌的估计发病率以前在 2004 年至 2013 年期间平均每年增加约 5%，但最近发病率趋于稳定，这可能是由于甲状腺活检适应证更保守，以及具有状核特征的无浸润滤泡性甲状腺肿瘤 （NIFTP） 的重新分类。由于总死亡率自 1975 年以来没有显著增加（1,150 例对 2,060 例死亡），因此既往发病率的增加可能至少部分反映了亚临床疾病（即小状癌）的早期发现。然而，数据显示，所有肿瘤大小和年龄组的发病率都不同程度地增加。 甲状腺癌稳定的年龄和性别调整死亡率与成人其他实体瘤死亡率的下降形成鲜明对比。
NCCN 甲状腺癌临床肿瘤学实践指南（NCCN 指南）解决了不同类型甲状腺癌的管理，包括状癌、滤泡癌、Hürthle 细胞癌、髓样癌和间变性癌。指南的这一部分描述了髓样癌、间变性癌以及状、滤泡性、Hürthle 细胞癌的手术治疗。
分化型甲状腺癌的手术治疗
管理分化型（即状、滤泡状、Hürthle 细胞）甲状腺癌可能是一项挑战，因为直到最近，还很少有前瞻性随机治疗试验。大多数有关治疗的信息来自对未随机分配治疗的大型患者队列的研究。这解释了关于管理分化癌的大部分分歧。尽管如此，如果由经验丰富的内科医生和外科医生进行适当治疗，大多数患者可以治愈这种疾病。首选治疗是手术，特定患者随后进行放射性碘 （RAI） 消融术 （iodine-131），大多数患者进行甲状腺素治疗。
手术前进行影像学检查，以确定疾病的程度并帮助手术决策过程。颈椎超声检查，包括甲状腺以及中央和外侧隔室，是推荐的主要影像学检查方式。在大多数情况下，怀疑外侧隔室结转移的病灶，如果适合穿刺活检，应在手术前进行细针穿刺 （FNA） 活检。甲状腺球蛋白 （Tg） 清除试验可作为 FNA 活检的有用辅助手段。当细胞学检查不确定时，分子诊断也可能是一种有用的辅助手段。对于局部晚期疾病（例如，如果甲状腺病变固定、巨大或胸骨后）或声带麻痹，应进行横断面成像（CT 或 MRI）。CT 最佳宫颈成像需要碘造影剂，但碘造影剂会延迟 RAI 治疗（延迟 RAI 治疗无害）。建议评估声带活动度，特别是对于声音异常、既往颈部手术（如甲状腺或甲状旁腺切除术、颈椎前路间盘融合术）、局部侵袭性疾病或中央颈部巨大病变的患者。对于声音改变的患者，评估是必不可少的。声带活动度可通过超声、镜面间接喉镜或光纤喉镜评估。
同侧肺叶切除术与甲状腺全切除术
关于甲状腺切除术范围的决定应个体化，并与患者协商后做出。肺叶切除术的情况包括 T3 或 T4 肿瘤、N1b 疾病、M1 疾病和低分化亚型。在决定手术范围时，也可以考虑家族史、暴露史和共存的双侧甲状腺疾病。通常选择肺叶切除术，因为大多数研究发现，手术范围与大小不超过 4 cm 的单灶、cN0、cM0 肿瘤的总生存期无关。一项对 5,000 多名患者的研究发现，甲状腺部分切除术后患者的生存率与低危和高风险患者全甲状腺切除术后的生存率相似。一项针对超过 35,000 名局限于甲状腺的甲状腺状甲状腺癌 （PTC） 患者的观察性研究（SEER 数据库）表明，无论患者在诊断后的第一年接受（或是否）接受治疗，无论他们是接受肺叶切除术还是全甲状腺切除术，生存率都是相似的。另一项针对 2,784 名分化型甲状腺癌患者 （86% 为 PTC） 的研究发现，全甲状腺切除术与高危患者生存率增加相关。美国国家癌症数据库 （National Cancer Database） 对 52,173 名 PTC 患者进行的一项研究发现，肿瘤大小与复发和生存率相关，与肺叶切除术相比，甲状腺全切除术可降低复发率并提高 1 cm 或以上 PTC 患者的生存率。相比之下，在最近对 61,775 名 PTC 患者的国家癌症数据库检查中，研究人员能够针对更多变量进行风险调整，并得出结论，手术范围与 1-4 cm 肿瘤的更好总生存期 （OS） 无关。然而，这项研究没有检查复发率或大于 4 cm 的肿瘤。大多数 NCCN 甲状腺癌专家组成员建议在以下情况下对经活检证实的 PTC 患者进行甲状腺全切除术：T3 或更大、临床 N1 疾病、M1 疾病、侵袭性亚型、显着辐射暴露、显着家族史或共存甲状腺疾病。在所有这些临床特征中，肿瘤大小是争议最广的，并且是没有一致意见的特征。
许多著名的甲状腺癌专家（包括 NCCN 成员机构的专家）主张将单侧肺叶切除术作为大多数乳头状癌和滤泡癌患者的适当管理，因为 （1） 大多数患者的低死亡率和低复发率（即，那些被 AMES 和其他预后分类方案归类为低风险的患者）;（2） 更广泛的甲状腺切除术报告的并发症发生率高。然而，单侧肺叶切除术后残留的大量甲状腺残余物可能会使血清 Tg 测定和全身碘-131 成像的长期随访复杂化。小组成员建议对偶发小体积病理性 N1A 转移 （<5 个无转移的受累淋巴结>最大尺寸 2 mm）的 PTC 患者进行肺叶切除术（无 RAI 消融）。由于大多数 FNA 上的滤泡瘤患者实际上为良性疾病，因此只有在手术时有明显的影像学证据或术中甲状腺外扩展或淋巴结转移的发现，或者如果病理检查发现癌症，患者选择甲状腺全切除术以避免第二次手术（即甲状腺完成切除术），才推荐进行甲状腺全切除术。否则，建议将肺叶切除术加峡部切除术作为 FNA 滤泡瘤的初始手术（参见 FOLL-1，第 930 页）。Hürthle 细胞癌的手术治疗与滤泡状甲状腺癌几乎相同，不同之处在于 （1） 局部区域淋巴结转移可能更常见，因此对于临床上明显的活检证实的疾病，需要对受影响的隔室进行治疗性淋巴结清扫;（2） 转移性 Hürthle 细胞瘤不太可能浓缩碘 131（参见 HÜRT-1，第 931 页）
甲状腺切除术的适当范围（同侧肺叶切除术与甲状腺全切除术）对于低危 PTC 非常有争议。这一争论反映了预后评分的局限性以及通常与在主要癌症中心之外进行的全甲状腺切除术相关的发病率。在 AMES 标准被认为低风险的 PTC 患者中评估单侧或双侧肺叶切除术后的癌症特异性死亡率和复发率。两组之间的癌症特异性死亡率或远处转移率无显著差异。然而，单侧肺叶切除术后局部复发和淋巴结转移的 20 年频率分别为 14% 和 19%，显著高于双侧甲状腺叶切除术后 2% 和 6% 的频率 （P=.0001）。Hay 等人得出结论，双侧甲状腺切除术是 AMES 低危 PTC 患者首选的初始手术方法。西班牙最近的一项回顾性多中心研究评估了 2015 年美国甲状腺协会 （ATA） 的建议，即 1 cm 至 4 cm 之间的低风险 PTC 可以接受临床指征的肺叶切除术，发现 57.5% 在 2000 年至 2017 年期间接受甲状腺全切除术的患者如果首先单独接受肺叶切除术，则需要甲状腺切除术。
NCCN 小组成员认为，如果患者没有受到辐射，没有其他危险因素，并且肿瘤 1 cm 或更小，是单灶性的，局限于甲状腺，无血管浸润，则单独肺叶切除术就足以治疗状微癌（参见 PAP-1，第 926 页）。单独肺叶切除术也足以治疗 NIFTP 病变和微浸润滤泡性甲状腺癌（参见 FOLL-1，第 930 页）。肺叶切除术加峡部切除术推荐用于余生不能（或拒绝）接受甲状腺激素替代治疗的患者。请注意，一些患者更喜欢进行全甲状腺切除术以避免进行第二次手术（即，甲状腺完全切除术）。其他患者更愿意进行肺叶切除术，以避免甲状腺激素替代疗法。大多数指南（如 NCCN、ATA） 不建议对 PTC 患者进行主动监测。然而，对于 1 cm 或更小的 PTC 且无淋巴结受累或风险特征（例如，后部位置、靠近气管或明显的浸润），可能不需要手术，超声主动监测可能就足够了。
临床阳性和/或活检证实的淋巴结转移应采用正式的房室切除术进行治疗。在中央颈部，这是通过单侧或双侧 VI 水平清扫来实现的。根据 2 项随机对照试验的结果，如果中央间室淋巴结临床阴性，该小组不建议进行预防性中央颈清扫术。两项 cN0 PTC 患者随机接受单独甲状腺全切除术或甲状腺全切除术加中央颈清扫术的试验显示，两组之间的结局没有差异。在大多数情况下，对于临床受累的颈部外侧淋巴结，需要在改良根治性颈部清扫术的同侧进行中央颈清扫术。对单个淋巴结转移灶进行选择性解剖（即“樱桃采摘”）不被认为是针对先前未解剖区域的淋巴结疾病的适当手术。
完成甲状腺切除术
如果预期有残余消融术，或者如果计划进行血清 Tg 测定和全身碘-131 成像（或不进行）长期随访，建议进行甲状腺完成切除术。甲状腺完全切除术的并发症发生率与甲状腺全切除术相似。对于以下任何情况，建议进行甲状腺完成切除术：肿瘤直径大于 4 cm、切缘阳性、甲状腺外大体扩展、肉眼可见多灶性疾病（即 >1 cm）、肉眼可见淋巴结转移、确诊对侧疾病或血管侵犯（参见 PAP-2，第 927 页）。请注意，“甲状腺外大体扩展”是指原发肿瘤扩散到甲状腺包膜外，侵入周围结构，如带状肌肉、气管、喉、脉管系统、食管和/或喉返神经。在肺叶切除术后局部或远处肿瘤复发的患者中，超过 60% 的切除对侧肺叶发现癌症。
如果在肺叶切除术加峡部切除术后的最终组织学切片上发现浸润性滤泡性甲状腺癌（广泛浸润或包膜性血管浸润性，有 ≥4 条血管），建议立即完成甲状腺切除术（参见 FOLL-1，第 930 页）。微浸润性癌症的特征是具有微小包膜浸润且无血管浸润的包膜肿瘤。肺叶切除术是微浸润癌症和 NIFTP 肿瘤的首选，其次是监测，因为微浸润滤泡癌和 NIFTP 通常预后良好。尽管归因于微浸润滤泡癌的死亡确实偶尔发生，但专家组认为，完成甲状腺切除术对小微浸润滤泡癌的益处可能并不能证明额外的发病率是合理的。
手术并发症
甲状腺切除术最常见的重大并发症是甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤，这些并发症在全甲状腺切除术后更常见。术后一过性临床甲状旁腺功能减退症在成人中很常见和儿童接受全甲状腺切除术。一项研究报告称，5.4% 的患者在甲状腺全切除术后立即出现低钙血症，只有 0.5% 的患者在 1 年后持续存在。另一项研究报告称，长期喉返神经损伤的发生率为 3.4%，永久性低钙血症的发生率为 1.1%。喉上神经损伤的报道不足，并对声音投射和高音调范围产生负面影响。当经验丰富的外科医生进行甲状腺切除术时，并发症的发生率较低。一项针对 5,860 名患者的研究发现，每年进行 100 次以上甲状腺切除术的外科医生的总体并发症发生率最低 （4.3%），而每年进行少于 10 次甲状腺切除术的外科医生的并发症发生率是 4 倍。
术后放射性碘
临床病理因素应用于指导是否进行术后 RAI 的决策（参见 NCCN 甲状腺癌指南中的“临床病理因素”;见 NCCN.org）。NCCN 指南提供了有助于在不同情况下使用 RAI 的决策的算法：（1） 用于去除术后残余腺体的 RAI 被称为碘 131 甲状腺残余消融术，通常不适用于被归类为低复发/疾病特异性死亡率的患者;（2） 对于无大体残留病灶的中危患者，可以考虑使用 RAI 进行辅助治疗，但关于 RAI 在这种情况下的益处的数据存在冲突;（3） RAI 治疗通常用于已知术后残留病灶或无法手术的远处转移的患者，具体取决于持续性肿瘤是否显示嗜碘 131 的。对于疑似或确诊的碘-131 亲和转移灶，建议进行碘-131 治疗前后成像（考虑远处转移的剂量测定）（参见 NCCN 甲状腺癌指南中的“根据临床病理特征考虑 RAI”;可在 NCCN.org 获取).对于已知或疑似远处转移性疾病的患者，在给予碘-131治疗前，应考虑放射性碘诊断成像（碘-123 或碘-131）和充分的促甲状腺激素 （TSH） 刺激（甲状腺戒断或促甲状腺激素 α），并注意剂量推荐（参见 NCCN 甲状腺指南中的“放射和放射性碘治疗原则”癌;可在 NCCN.org） 购买，以避免眩晕问题，这可能会限制治疗效果。
有关术后 RAI 的更多详细信息，请参阅 NCCN 甲状腺癌指南（可在 NCCN.org 处获得）中的完整讨论部分。
监控与维护
流程图中描述了手术治疗的分化型甲状腺癌的术后评估、监测和维持的建议（参见 PAP-3，第 928 页和 PAP-7，第 929 页）。大约 85% 的患者在手术后被认为患有 PTC 的风险较低。对于接受肺叶切除术治疗的患者，术后疾病监测包括体格检查、TSH 评估和定期颈部超声检查。如果发现异常对侧结节或淋巴结，则应进行 FNA 活检。
在进行全甲状腺切除术（或接近全甲状腺切除术）和使用碘 131 的甲状腺残余消融术的患者中，ATA 指南将不存在持续性肿瘤（也称为无疾病证据）定义为：（1） 没有肿瘤的临床证据;（2） 无肿瘤影像学证据;（3） 检测不到的 Tg 水平（在 TSH 抑制或 TSH 刺激期间）和缺乏抗 Tg 抗体。接受全甲状腺切除术治疗的患者应进行体格检查并测量 TSH 、 Tg 和 Tg 抗体。对于疾病持续性或复发性、远处转移或疾病特异性死亡率高风险的患者，可以考虑 RAI 成像（TSH 刺激 [在 TSH 抑制或 TSH 刺激期间]）;既往有 RAI 亲和性转移的患者;或 Tg 水平异常、Tg ab 稳定或升高或超声结果异常的患者。经放射性同位素治疗后不再明显的嗜碘疾病，或有显著的生化反应，或在治疗后 6 个月以上的随访影像学检查中显著降低，可认为对治疗有反应。还通过 CT 或 MRI 改变已知碘集中病灶的体积以及降低未刺激或刺激的 Tg 水平来评估对碘 131 治疗的良好反应。
低风险患者亚组（例如，完全局限于甲状腺的微状癌）可能只需要定期颈部超声随访（无需刺激 Tg 或随访全身成像），只要他们的基础 Tg 保持较低。否则，不需要长期超声随访。请注意，应使用相同的实验室和相同的检测方法测量 Tg，因为实验室之间的 Tg 水平差异很大。具有临床意义的残留病灶患者通常可以通过 Tg 水平随时间变化的趋势来识别。
如果 RAI 成像阴性且刺激 Tg 大于 2 至 5 ng/mL，则可考虑非 RAI 成像，例如颈部中央和外侧隔室的超声、颈部 CT、胸部 CT 或 FDG-PET/CT。高危因素包括肿瘤切除不完全、肉眼可见的肿瘤浸润和远处转移，这些患者是持续性或复发性疾病、远处转移或疾病特异性死亡率的高风险患者。由于 Hürthle 细胞癌往往是非碘亲和的，因此在没有单光子发射 CT 的情况下进行的阴性扫描可能无法检测到远处的结构性疾病。因此，如果 Tg 高和/或病理风险高，则需要进行 FDG-PET。
甲状腺髓样癌
甲状腺髓样癌 （MTC） 起源于甲状腺的神经内分泌滤泡旁 C 细胞。散发的 MTC 约占该疾病所有病例的 80%。其余病例包括遗传性肿瘤综合征，例如 （1） 多发性内分泌腺瘤病 （MEN） 2A 型 （MEN2A），这是最常见的类型;（2） MEN2B 的 MEN2B 中。家族性 MTC 现在被视为 MEN2A 的一种变体。66,67,72 元散发性疾病通常出现在生命的 50 岁或 60 岁。遗传性疾病往往在较早的年龄出现。I 至 III 期的 5 年相对生存率约为 93%，而 IV 期的 5 年生存率约为 28%。由于 C 细胞主要位于每个甲状腺叶的上部，因此散发性疾病患者通常表现为上极结节。转移性颈部淋巴结肿大见于约 50% 的患者在初次就诊时。肺或骨骼中的远处转移会导致 5%-10% 的患者在初次就诊时出现症状。许多晚期MTC患者有腹泻和潮红，因为肿瘤可以分泌降钙素，有时还会分泌其他激素活性肽（即促肾上腺皮质激素、降钙素基因相关肽）。罕见情况下，库欣综合征是由于肿瘤促肾上腺皮质激素的产生而发生的。生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽）治疗对有这些症状的患者可能有用。患有不可切除或转移性疾病的患者可能患有缓慢进展或快速进展的疾病。降钙素和 CEA 的快速加倍时间可预测更具侵袭性的疾病。
结节评估和诊断
MTC 患者可以通过病理诊断或前瞻性基因筛查来识别。根据鉴定方法，算法中包括单独的通路（参见 MEDU-1，第 932 页）。
散发性 MTC
散发性 MTC 通常在孤立结节 FNA 后怀疑。报告表明，当通过灵敏的免疫测定法测量时，约 3% 的结节性甲状腺疾病患者的血清降钙素水平会升高;这些患者中 40% 会在甲状腺切除术时发生 MTC。然而，NCCN 甲状腺癌专家组不建议常规测量基础血清降钙素浓度来评估结节性甲状腺疾病患者，因为 （1） 筛查所有甲状腺结节且仅发现少数 MTC 病例的费用;（2） 缺乏确认性的五肽胃泌素刺激试验;（3） 一些良性甲状腺疾病患者因此需要进行甲状腺切除术。ATA 对常规降钙素测定含糊不清。
继承的 MTC
MTC 和 MEN2 的所有家族性形式都以常染色体显性遗传方式遗传。在至少 95% 的 MEN2A 亲属中发现了 RET 原癌基因突变。68,69,81 元RET 原癌基因编码细胞膜相关酪氨酸激酶受体，其配体是神经胶质细胞系衍生的神经营养因子。与 MEN2A 相关的突变主要在外显子 10、11 和 13 的富含半胱氨酸的胞外结构域的几个密码子中鉴定;几乎所有 MEN2B 患者都携带细胞内外显子 16 中发现的 RET M918T 突变。在至少 25% 的散发性 MTC 肿瘤中也发现了外显子 11、13 和 16 的体细胞突变，尤其是激活受体酪氨酸激酶功能的密码子 918 突变，并且与患者的不良预后有关。
与散发性疾病相比，MEN2A 的典型发病年龄是生命的第 3 或第 4 个十年，无性别偏好。在 MEN2A 患者中，甲状旁腺功能亢进症或嗜铬细胞瘤的体征或症状很少出现在 MTC 之前，即使没有筛查也是如此。控制诊断时年龄的影响，遗传性疾病患者（通常在较早的年龄被诊断）的预后可能与散发性疾病患者相似。然而，尽管诊断时的典型年龄甚至更小，但患有 MTC 的 MEN2B 患者比 MEN2A 患者（或家族性 MTC）患者更有可能患有局部侵袭性疾病。
对于来自已知亲属的遗传性 MTC 患者，通过检测突变 RET 基因进行前瞻性家系筛查可以在注意到临床症状或体征之前很久就识别出疾病携带者。大约 6% 的临床散发性 MTC 患者携带种系 RET 突变，导致识别出具有多个（以前未诊断的）受影响个体的新亲属。建议对所有新诊断的 MTC 患者（包括临床疑似散发性 MTC 患者）进行 RET 原癌基因突变的种系检测，并由医生或遗传咨询师进行遗传咨询。如果发现种系 RET 突变，则还应对家庭成员进行突变检测。如果父母或监护人拒绝筛查和/或治疗可能患有 MTC 的儿童，MTC 可能涉及临床医生做出艰难的道德决定。有关遗传风险评估的原则可在 NCCN 遗传/家族性高风险评估指南：乳腺、卵巢和胰腺（可在 NCCN.org 中找到）。
普遍接受的术前检查包括血清标志物（基础血清降钙素和血清 CEA）的测量、甲状旁腺功能亢进症的筛查以及尿液和/或血浆分离的甲氧基肾上腺素和儿茶酚胺以排除嗜铬细胞瘤。建议术前进行甲状腺和颈部超声检查（包括颈部中央和侧面隔室）。颈部/胸部和肝脏 MRI 造影剂增强 CT 或肝脏 3 期 CT 可视为有临床指征，例如在疾病负担高、术前降钙素大于 400 pg/mL 或 CEA 水平升高的情况下。然而，远处转移并不是手术的禁忌证。如果降钙素低于 400 pg/mL，则很少需要肝脏成像。对于声音异常、喉返神经或迷走神经手术史、侵袭性疾病或中央颈部巨大疾病的患者，应评估声带活动度。
在 MTC 手术之前，有必要诊断共存的嗜铬细胞瘤。如果存在嗜铬细胞瘤，应在 MTC 之前切除，以避免手术期间出现高血压危象（参见 NCCN 神经内分泌肿瘤指南，可在 NCCN.org 获得）。嗜铬细胞瘤应使用腹腔镜肾上腺切除术切除。
目前，针对甲状腺癌的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现。患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于甲状腺癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）甲状腺癌，2022 年版 NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 20 卷第 8 期（2022 年）
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