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白血病概况2021年NCCN慢性粒细胞白血病学临床实践指南
慢性粒细胞白血病 （CML） 占成人白血病的 15%。发病的中位年龄为 67 岁;然而，CML 发生在所有年龄组（SEER 统计）。
CML 的定义是骨髓增生性肿瘤 （MPN） 患者存在费城染色体 （Ph）。Ph 是 9 号和 22 号染色体之间往复易位的结果 [t（9;22] 产生 BCR-ABL1 融合基因。在大多数患者中，染色体断点位于 22 号染色体上 BCR 基因的内含子 13 或 14 中（主要断点簇区域;M-BCR）;在 ABL1 基因中，它们位于 2 个替代 ABL1 外显子 Ib 和 Ia 之间，或 ABL1 外显子 1 和 2 之间。无论精确的 ABL1 断点如何，剪接几乎总是将 ABL1 外显子 2 与 BCR 外显子 13 或 14 融合，导致编码蛋白质 p210 的 e13a2 和 e14a2 转录本具有失调的酪氨酸激酶活性，从而导致 CML。不寻常的 BCR-ABL1 转录本，e1a2 编码 p190（涉及次要断点簇区域;m-BCR） 或 p230 的 e19a2 编码（涉及微断点簇区域;μ-BCR）很少见。p190 通常在 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病的情况下产生，p230 与中性粒细胞分化增强有关。在约 1%-2% 的 CML 患者中也检测到非典型 BCR-ABL1 转录本（例如，e13a3、e14a3、e6a2）。不同 BCR-ABL1 转录本的比例和 BCR-ABL1 转录本类型对酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗反应的影响在“CML 中的 BCR-ABL1 转录本变体”（第 1388 页）中讨论。
CML 发生在 3 个不同的阶段（慢性、加速期和急变期），在发达国家通常在慢性期被诊断出来。未经治疗的慢性期 CML （CP-CML） 最终将在平均 3 至 5 年内进展为加速期 CML （AP-CML） 或急变期 CML （BP-CML）。进展为 AP-CML 和 BP-CML 可桥接一系列临床特征（即发热、骨痛、脾脏大小）、细胞遗传学变化和原始细胞计数。基因表达谱分析显示 AP-CML 和 BP-CML 之间的基因表达密切相关，表明进展中的大部分遗传变化发生在从 CP-CML 到 AP-CML 的转变中。CML 粒细胞-巨噬细胞祖细胞中 β-catenin 信号通路的激活（增强这些细胞的自我更新活性和白血病潜力）可能是进化为 BP-CML 的关键病理生物学事件。
完整的 NCCN CML 指南（可在 NCCN.org 获取）讨论了 CML 在所有 3 个阶段（慢性、加速期或急变期）的临床管理。建议所有 BCR-ABL1 阴性 MPN 患者评估 NCCN MPN 指南中概述的 CML 以外的疾病。CP-CML 的诊断和治疗也包含在本讨论中。
慢性期 CML 的管理
初级治疗
表 1 总结了新诊断 CP-CML 患者一线 TKI 治疗的随机 III 期研究的长期疗效数据。总之，（1） 所有 TKI 对新诊断的 CP-CML 都非常有效，长期 OS 接近年龄匹配的对照;（2） 与伊马替尼相比，第二代 TKI 通常会导致更快的细胞遗传学和分子反应，进展为晚期 CML 的次数较少;（3） 截至目前，在随机临床试验中，开始使用伊马替尼的患者与第二代 TKI （达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼） 的 OS 没有显著差异。
对于特定患者，一线 TKI 治疗（博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼或尼洛替尼）的选择应基于风险评分、毒性特征、患者年龄、治疗耐受能力和合并症的存在。不再推荐将同种异体 HCT 作为 CP-CML 患者的一线治疗。
不建议将伊马替尼 800 mg 作为初始治疗，因为最近的数据显示第二代 TKI 在新诊断的 CP-CML 中具有卓越的疗效。评估大剂量伊马替尼作为 CP-CML 一线治疗的随机 III 期研究的数据表明，尽管早期反应有所改善，但在这些研究中，800 mg 伊马替尼的疾病进展率低于 400 mg 伊马替尼。在所有研究中，伊马替尼 800 mg 还与较高的剂量中断率、减少率或因 3 级或 4 级不良事件而停药有关。然而，能够耐受较高剂量伊马替尼的患者比接受标准剂量伊马替尼的患者反应率更高。
一线治疗的临床考虑
风险分层
伊马替尼（400 毫克/天）和第二代 TKI（博舒替尼 [400 毫克/天]、达沙替尼 [100 毫克/天一次] 和尼洛替尼 [300 毫克/天两次]）都是所有风险评分中 CP-CML 患者一线 TKI 治疗的合适选择。
中危或高风险评分的患者疾病进展更频繁，预防疾病进展为 AP-CML 或 BP-CML 是 CP-CML 患者 TKI 治疗的主要目标。与伊马替尼相比，第二代 TKI 的疾病进展风险更低，因此首选中度或高风险 Sokal 或 Euro 评分的患者。
第二代 TKI 还导致更快的分子反应和更高的主要分子反应率 （MMR;≤0.1% BCR-ABL1 IS） 和深度分子反应 （DMR;CP-CML 患者在所有风险评分中均达到 MR4.5 [≤0.0032% BCR-ABL1 IS]），这可能有助于特定患者随后停止 TKI 治疗。在 ENESTnd 研究中，尼洛替尼还与中高风险评分患者的较低疾病进展率和较高的无进展生存期 （PFS） 率相关。
因此，对于年轻患者，尤其是女性，第二代 TKI 可能优于伊马替尼，因为实现深度和快速的分子反应可能允许最终出于生育目的安全地中断 TKI 治疗。伊马替尼可能是有合并症的老年患者的首选，尤其是心血管合并症。
毒性概况
所有 TKI 均具有良好的耐受性。由于 bosutinib、dasatinib 和 nilotinib 在前期治疗中具有非常好的疗效，因此其潜在毒性特征的差异可能有助于选择特定的 TKI 作为初始治疗。对于有肺部疾病史或被认为有发生胸腔积液风险的患者，可能首选尼罗替尼或博舒替尼。达沙替尼或博舒替尼可能是有心律失常、心脏病、胰腺炎或高血糖病史的患者的首选。
III 期随机研究中报道的 CP-CML 患者一线 TKI 治疗的不良事件将在后续章节中讨论。参见 TKI 治疗相关毒性管理流程中的 CML-F。
博舒替尼
在 BFORE 研究中，腹泻、丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶使用 bosutinib 更常见，而肌肉痉挛和外周水肿使用 imatinib 更常见。博舒替尼组 3/4 级血小板减少症较高，伊马替尼组 3/4 级中性粒细胞减少症较高。两组的 3/4 级贫血相似。博舒替尼组因药物相关不良事件而停止治疗的发生率为 14%，而伊马替尼组为 11%。丙氨酸氨基转移酶升高 （5%） 和天冬氨酸氨基转移酶升高 （2%） 是导致博舒替尼停药的最常见不良事件。然而，在研究期间未发现与肝毒性相关的死亡。
达沙替尼
在 DASISION 研究中，达沙替尼的 3/4 级血液学毒性（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少症）的发生率高于伊马替尼。伊马替尼组肌肉痉挛、外周水肿和低磷血症等非血液学不良事件更常见。达沙替尼组和伊马替尼组因药物相关不良事件而停止治疗的患者分别为 16% 和 7%。达沙替尼与血小板聚集的显着但可逆抑制有关，这可能导致某些患者出血，尤其是在伴有血小板减少症的情况下。
达沙替尼的胸腔积液也更常见（DASISION 研究中为 28%，而伊马替尼为 <1%，剂量优化研究中为 33%），年龄已被确定为胸腔积液发生的重要危险因素。与每天两次 70 毫克相比，达沙替尼 100 毫克每天一次的胸腔积液发生率显着减少。有心脏病史、高血压和接受达沙替尼 70 mg 每日两次的患者发生胸腔积液的风险增加。对于有发生胸腔积液风险的患者，密切监测和及时干预是必要的。
据报道，在很大程度上可逆的肺动脉高压是达沙替尼的一种罕见但严重的副作用。80-82 岁在 DASISION 研究中，达沙替尼治疗患者中有 5% 的患者报告肺动脉高压，而伊马替尼治疗患者中有 <1%。建议在开始使用达沙替尼之前和治疗期间评估潜在心肺疾病的体征和症状。如果确诊肺动脉高压，则必须永久停用达沙替尼。
对于新诊断的 CP-CML 患者，达沙替尼的推荐起始剂量为 100 毫克，每天一次。一项针对一小群患者的单臂研究的长期随访结果表明，达沙替尼 50 mg 每日一次可能具有相似的疗效。达沙替尼 100 mg 每日一次的治疗中断和较低剂量 （40 mg 两次/天 或 60 mg /d） 的重新引入已被证明对 100 mg 达沙替尼不耐受的患者有效，每天一次。 元对于对达沙替尼 100 mg 每日一次有临床意义不耐受的患者，应考虑达沙替尼 50 mg（20 mg，在特定患者中仔细监测），以避免需要停用达沙替尼的严重不良事件（例如，胸腔积液、骨髓抑制）。然而，随机临床试验尚未确定达沙替尼的最低有效剂量。
伊马替尼
慢性疲劳（通常与肌肉骨骼疼痛和肌肉痉挛有关）是降低生活质量的主要因素。在一小部分患者中观察到低磷血症和骨密度降低，这表明对于服用伊马替尼的患者，应考虑监测骨骼健康。皮肤色素减退也是伊马替尼的副作用，停药或减少剂量后可逆。 元长期使用伊马替尼会导致可逆性肾功能不全。
尼罗替尼
在 ENESTnd 研究中，接受伊马替尼治疗的患者发生任何级别的恶心、腹泻、呕吐、肌肉痉挛和外周水肿等非血液学不良事件的发生率更高。相反，皮疹和头痛在尼罗替尼组中更常见。伊马替尼组更常见 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，而两组血小板减少症和贫血相似。尼洛替尼组的电解质异常和脂肪酶、葡萄糖和胆红素升高比伊马替尼组更常见。既往有胰腺炎病史的患者血清脂肪酶升高的风险可能更大。导致治疗中断的不良事件的总体发生率在尼洛替尼 300 mg 每日两次和伊马替尼组中相当 （分别为 12% 和 14%），在尼洛替尼 400 mg 每日两次组中略高 （20%）。
尼罗替尼标签包含关于 QT 间期延长风险的黑框警告，并且已报道接受尼罗替尼的患者发生心源性猝死。QT 间期延长可以通过减少剂量来控制。在开始使用尼洛替尼治疗之前，应纠正电解质异常，并应定期监测电解质。应避免使用延长 QT 间期的药物。应获取心电图以监测基线、尼洛替尼开始后 7 天以及此后定期以及任何剂量调整后的 QT 间期。有心血管危险因素的患者应转诊至心脏病专家处。
尼罗替尼与外周动脉闭塞病 （PAOD） 的风险增加有关。在开始使用尼洛替尼之前和治疗期间，应评估患者是否存在先前存在的 PAOD 和血管危险因素。如果确诊 PAOD，应永久停用尼罗替尼。
对于新诊断的 CP-CML 患者，尼洛替尼的推荐起始剂量为 300 毫克，每天两次。来自小型患者队列的有限数据表明，较低剂量的尼罗替尼（每天 <600 毫克）可能比尼洛替尼 300 毫克每天两次具有更好的安全性和有效性。然而，与达沙替尼一样，尼洛替尼的最小有效剂量尚未在随机临床试验中确定。
目前，针对慢性粒细胞白血病的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，文章数字有限，小编就不在这里一一展现了。患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于慢性粒细胞白血病的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）慢性粒细胞白血病，2.2021 版，NCCN 肿瘤学临床实践指南
（2）慢性粒细胞白血病，2021 年 2 版，NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 18 卷第 10 期（2020 年） (jnccn.org)
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