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乳腺癌概况2024年NCCN 肿瘤学乳腺癌临床实践指南
乳腺癌是临床数据中女性最常见的恶性肿瘤，是仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因。无浸润性或浸润性乳腺癌患者的治疗选择复杂多样。NCCN 乳腺癌临床实践指南（NCCN 指南）包括 原位癌、浸润性乳腺癌、佩吉特病、叶状瘤、炎性乳腺癌、男性乳腺癌和乳腺癌患者的临床管理指南 怀孕期间。这些指南由来自 NCCN 成员机构的多学科代表小组制定并不断更新，他们在肿瘤内科、外科肿瘤学、放射肿瘤学、病理学、重建外科和患者倡导领域拥有以乳腺癌为重点的专业知识。本节重点介绍非转移性乳腺癌的全身治疗 （新辅助/辅助）。
全身治疗（术前和辅助）
术前全身治疗
NCCN 小组在标题为“术前化疗原则”的部分中概述了术前全身治疗的基本原理、适当的患者选择和反应评估
随机临床试验发现，在手术前后进行全身化疗时，长期结局无显著差异。从历史上看，术前全身治疗的主要优点是改善手术结局。术前全身治疗可以将无法手术的肿瘤转化为可手术的肿瘤，还可以使大量可手术的乳腺癌患者进行分期，以允许更有限的保乳手术。大型临床试验和回顾性评价的结果表明，术前全身治疗可以提高保乳率。临床医生在推荐术前全身治疗以提高成功保乳的可能性之前，需要仔细考虑乳腺疾病的范围、肿瘤生物学和充分肿瘤反应的可能性。
此外，术前全身治疗可能根据对治疗的反应提供重要的预后信息。对新辅助治疗的病理完全缓解 （pCR） 与早期乳腺癌的良好无病生存期 （DFS） 和总生存期 （OS） 相关。三阴性乳腺癌 （TNBC） 患者病理反应与早期乳腺癌患者远期结局的相关性最强，HER2 阳性乳腺癌患者的相关性较低，激素阳性乳腺癌患者的相关性最低。
术前全身治疗的其他好处包括留出时间进行适当的基因检测和为进行乳房切除术的患者规划潜在的乳房重建。对于标准术前全身治疗后有明显残留病灶的患者，它可能提供了一个机会来识别手术后可能从进一步辅助治疗中受益的患者。如果临床淋巴结阳性疾病在术前全身治疗后变为临床淋巴结阴性，则可能允许单独进行前哨淋巴结活检或允许有限的放射野。此外，术前全身治疗也是一个极好的研究平台，通过在全身治疗之前和期间提供肿瘤标本和血液样本来测试新疗法和预测性生物标志物。
术前治疗的患者的选择
并非所有患者都适合术前全身治疗。根据 NCCN 小组，在无法手术的乳腺肿瘤患者中，术前全身治疗适用于局部晚期或无法手术的乳腺癌患者，包括炎症性乳腺癌患者;那些具有大块或无光泽的 cN2 腋窝淋巴结的人;cN3 区域淋巴结淋巴结疾病;和 cT4 肿瘤。
对于可手术的肿瘤患者，术前全身治疗是以下情况的首选方法：对于临床分期为 T2N0 及以上或临床淋巴结阳性的 TNBC 和 HER2 阳性乳腺癌患者;如果患者的乳腺癌亚型与高反应可能性相关;或者如果患者希望进行保乳手术，并且肿瘤的大小相对于乳房的肿瘤较大。
当术前全身治疗用于提高成功保乳的可能性时，手术计划应考虑可能无法始终获得清晰的手术切缘的可能性，并且可能需要进行后续乳房切除术，伴或不伴乳房重建。当在保乳手术中加入肿瘤整形乳房缩小技术或对侧乳房对称手术以达到最佳美容效果时，这种考虑尤为重要。
NCCN 专家组警告说，术前全身治疗不适用于某些患者。当无法确定侵袭性疾病的范围时，不应对广泛原位疾病的患者提供术前全身治疗;在肿瘤范围描述不清的患者中;或那些肿瘤无法临床评估的人。使用术前治疗的决定应在协调和协作的多学科团队的背景下做出。
为了预测绝经后妇女雌激素受体 （ER） 阳性、HER2 阴性、cN0 乳腺癌的术前内分泌治疗反应，TransNEOS 研究的数据表明 21 基因检测复发评分 （RS） 与术前来曲唑的临床反应之间存在显着相关性。与 RS 为 31 至 100 的患者相比，肿瘤的 RS 在 0 到 17 之间，对术前来曲唑的反应明显更高。
为了预测 ER 阳性、HER2 阴性疾病伴 T1/T2、淋巴结阴性肿瘤的绝经后患者对术前化疗的反应，另一项研究评估了 RS 与术前全身治疗后病理反应率的作用。他们的研究结果表明，高 RS 与术前化疗后 pCR 的可能性较高相关。
根据 2 项显示使用 21 基因 RS 预测术前化疗反应的 2 项研究，NCCN 小组添加了一个脚注，用于在考虑对 cN0、可手术 ER 阳性、HER2 阴性疾病的绝经后患者进行术前内分泌或全身治疗时考虑在病情检查期间使用基因表达检测，以帮助预测对术前治疗的反应。
术前治疗方案
化学疗法
许多化疗方案在术前具有活性。根据 NCCN 小组的说法，在辅助治疗中推荐的那些方案可以在术前考虑。在这两种情况下，基本目标保持不变：根除或控制未发现的远处转移。
内分泌治疗
对于基于合并症或基于临床特征和/或基因组特征的低风险管腔生物学的 HR 强阳性肿瘤患者，可以单独提供术前内分泌治疗（直到达到预期效果）。13-20 岁ACOSOG Z1031 试验的结果表明，术前内分泌治疗可有效减少残留病灶，并为许多术后局部区域复发率低的患者进行保乳手术。
根据 NCCN 小组，内分泌治疗选择包括芳香化酶抑制剂 （AI）（绝经前患者使用卵巢功能抑制 [OFS]）或他莫昔芬（绝经前患者使用或不使用 OFS）。绝经后患者首选的内分泌治疗选择是 AI。该小组还补充了一条评论，根据前面引用的试验，如果达到内分泌治疗的最佳反应，则为 4 到 6 个月。
HER2 靶向治疗
对于适合术前全身治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者，推荐化疗和基于曲妥珠单抗的治疗。与化疗和曲妥珠单抗相比，与化疗和曲妥珠单抗相比，与术前相比，与曲妥珠单抗相关的化疗和双重抗 HER2 阻断显示 pCR 率显着改善。
在 TRYPHAENA 试验中，对于可手术、局部晚期或炎性 HER2 阳性乳腺癌患者，术前帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合含蒽环类药物或不含蒽环类药物的标准化疗方案显示，所有治疗组的 pCR 率从 57% 到 66% 不等。在 Neosphere 试验中，术前在曲妥珠单抗和多西他赛的基础上加入帕妥珠单抗导致乳房 pCR 在统计学上显着增加，这反过来又导致淋巴结阳性疾病患者的预后改善。NCCN 面板支持 FDA 批准的适应症，即对于大于或等于 cT2 或大于或等于 cN1、HER2 阳性的早期乳腺癌患者，可以在术前给予含帕妥珠单抗的方案。
免疫疗法
一项随机 III 期多中心、双盲、安慰剂对照试验 （KEYNOTE-522） 比较了术前卡铂和紫杉醇，然后是阿霉素或表柔比星和环磷酰胺联合帕博利珠单抗 （n=784） 或安慰剂 （n=390），然后是帕博利珠单抗或安慰剂每 3 周给药一次，术后最多 9 个周期，用于既往未治疗的 II-III 期 TNBC 患者。中位随访 39.1 个月后，与安慰剂加化疗相比，加用帕博利珠单抗的无事件生存期 （EFS） 显著改善。3 年 EFS 率分别为 84.5% 和 76.8%（风险比 [HR]，0.63,95% CI，0.48-0.82;P<.001）。
KEYNOTE-522 试验结果的 5 年随访显示，与安慰剂组相比，化疗联合帕博利珠单抗治疗患者的 EFS 发生率有所改善（81.3% 对 72.3%），复发、进展、并发症或死亡风险降低 37%（HR，0.63;95% CI，0.49-0.81）。在试验中具有 pCR 并接受帕博利珠单抗辅助治疗的患者中，5 年 EFS 率为 92.2%，而仅接受化疗的患者为 88.2%。对于符合其中一种或多种药物治疗标准的患者，没有数据将帕博利珠单抗辅助治疗与其他新型辅助治疗（如卡培他滨和/或奥拉帕尼）进行比较。
术前化疗期间的反应评估
NCCN 专家组建议，在术前全身治疗期间，应通过临床检查常规评估肿瘤反应。对于可手术的乳腺癌患者，在接受术前全身治疗期间出现疾病进展，应立即送至手术室。术前全身治疗期间的影像学检查不应常规进行，但如果怀疑肿瘤进展，可以考虑进行影像学检查。手术前的影像学检查应由多学科团队确定。
在对患者 （n=5,161） 的多中心分析中，发现每种乳腺癌亚型的术前化疗后残余癌症负担 （RCB） 都是预后。较高的 RCB 评分与较差的 EFS 显著相关，不同乳腺癌亚型的风险比范围为 1.55 至 2.16。
本研究强调 RCB 是术前化疗乳腺癌患者预后的预后因素。
如“检查”部分所述，为了拥有标准化的病理报告方法，NCCN 认可 CAP 方案，用于所有浸润性和非浸润性乳腺癌的病理报告。在“术前治疗原则”页面上，小组鼓励术前全身治疗后根治性手术的病理报告包括 RCB 的标准化组织取样和报告元素。然而，由于 RCB 报告的主要目的仅为预测，目前不是强制性的，因此各机构对 RCB 的报告不一致，并且小组之间没有一致同意病理报告中需要 RCB，使其成为 2B 类推荐。
辅助全身治疗
手术治疗后，应考虑辅助全身治疗。对于早期乳腺癌患者，应进行全身辅助治疗以降低癌症复发的风险。该决定通常基于个体复发风险和对特定治疗的预测敏感性（例如，ER/孕激素受体 [PR] 和 HER2 状态）。决定是否使用全身性辅助治疗需要考虑并平衡单独局部治疗的疾病复发风险、应用辅助治疗的获益大小、治疗的毒性和合并症。决策过程需要医护团队和患者之间的合作。
全身辅助治疗的分层
NCCN 指南根据乳腺癌患者的 HR 状态和 HER2 表达对患者进行分层。然后根据解剖学和病理学特征（即肿瘤分级、肿瘤大小、腋窝淋巴结 [ALN] 状态、血管淋巴浸润）根据疾病复发风险对患者进行进一步分层。
HR 阳性、HER2 阴性肿瘤的辅助全身治疗
HR 阳性、HER2 阴性肿瘤患者接受辅助内分泌治疗以降低复发风险，而那些尽管接受辅助内分泌治疗但仍被认为有远处复发高风险的患者接受辅助化疗。NCCN 指南要求测定所有原发性浸润性乳腺癌的 ER 和 PR 含量确定患者是否适合内分泌治疗。具有 1%-100% ER 免疫组化染色的癌症患者被认为是 ER 阳性，有资格接受内分泌治疗。鉴于 ER 低阳性 （1%-10%） 组的疗效数据有限，据报道 ER 低阳性癌症是一个异质性组，其自然病程/生物学行为通常与 ER 阴性癌症相似，因此应将内分泌治疗和其他辅助治疗的风险与益处的个体化考虑纳入决策。ER 阴性、PR 阳性癌症患者也可以考虑进行内分泌治疗;然而，该组的疗效数据也很有限。相同的总体解释原则适用，但 PR 应解释为阳性（如果 1%-100% 的细胞有核染色）或阴性（如果 <1% 或 0% 的细胞有核染色）。在本指南中，任何 ER 和/或 PR 阳性肿瘤都被称为“激素受体 （HR） 阳性”，因为大多数乳腺癌是 ER 阳性或 ER 和 PR 阳性，而 ER 阴性/PR 阳性肿瘤的亚组相对少见。
辅助内分泌治疗降低风险的程度取决于 ER 表达水平和基因表达检测结果的 RS。低水平的 ER 表达不太可能从内分泌治疗中受益，与低 RS 相比，单独使用内分泌治疗的高 RS 获得的益处较小。
对于 HR 阳性的浸润性乳腺癌患者，无论患者年龄、淋巴结状态或是否要进行辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。选定的研究表明，HER2 阳性乳腺癌对某些内分泌疗法的敏感性可能较低，尽管其他研究未能证实这一发现。31-39 岁对 ATAC 试验中收集的肿瘤块的回顾性分析表明，HER2 扩增是相对内分泌耐药的标志物，与内分泌治疗类型无关。然而，鉴于可用内分泌疗法的良好毒性特征，该小组建议对大多数 HR 阳性乳腺癌患者使用辅助内分泌治疗，无论肿瘤的绝经状态、年龄或 HER2 状态如何。
截止目前，针对乳腺癌的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，因文章数字有限，小编就不在这里一一展现了。患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于乳腺癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）乳腺癌，版本 3.2024，NCCN 肿瘤学临床实践指南
（2）乳腺癌，第 3.2024 版，NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 22 卷第 5 期（2024 年）
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