2024年NCCN急性淋巴细胞白血病临床实践指南

CALGB 8811 Larson 方案

CALGB 8811 试验评估了 5 种药物诱导方案（包括长春新碱、柔红霉素、泼尼松、l-天冬酰胺酶和环磷酰胺）作为既往未治疗的 ALL 患者强化化疗方案的一部分 （n=197;29% 的 pH 阳性;中位年龄为 32 岁;范围，16-80 岁）。≥60 岁患者接受剂量调整方案，泼尼松肌脉冲仅持续 7 天，柔红霉素和环磷酰胺剂量减少 33%。中位随访 43 个月后，所有患者的中位总生存期 （OS） 为 36 个月。在经历完全缓解 （CR） 的患者 （占所有患者的 85%） 中，中位缓解持续时间为 29 个月。与 30 至 59 岁患者或 <≥60 岁患者相比，30 岁患者亚组的估计 3 年 OS 率更高 （69% vs 39% vs 17%;P<.001）。这主要是由于 60 岁≥患者的高诱导相关死亡率 （50%） （60%），导致该人群的中位 OS 为 1 个月。在细胞遗传学和分子检测均呈 Philadelphia 染色体阴性的患者亚组中 （n=29），中位 OS 为 39 个月，3 年 OS 率为 62%。

CALGB 9111 研究评估了强化治疗后添加粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）（CALGB 8811 Larson 方案）对成人 ALL 患者（n=198;中位年龄 35 岁;范围 16-83 岁）中性粒细胞恢复的影响。患者在诱导后 4 天开始随机接受安慰剂或 G-CSF，G-CSF 组在巩固期间继续 G-CSF 治疗。虽然添加 G-CSF 对 OS 或无病生存期 （DFS） 没有显著影响，但与安慰剂组患者相比，G-CSF 组患者的中性粒细胞减少和血小板减少持续时间显著缩短，CR 率较高，诱导死亡率较低 （P=.04）。在 41 名 ≥60 岁）随机分配至 G-CSF （n=21） 或安慰剂 （n=20） 的患者中，G-CSF 的使用与较低的诱导死亡率相关 （10% vs 25%）;然而，这不符合统计学意义。在诱导死亡率中观察到的降低伴随着接受 G-CSF 的患者的 CR 率同样无统计学意义的增加（81% 对 55%;P=.1）。对于整个 ≥60 岁组，中位 OS 改善至 12 个月，但 3 年 OS 仍然较差，为 17%。

GRAALL-2005 和 2014 方案

根据对临床试验中接受治疗的 B-ALL 成人患者的数据的回顾性分析，发现 CD20 阳性（通常定义为 CD20 在 >20% 的原始细胞中的表达）与不良结局相关，以较高的复发累积发生率、缩短 CR 持续时间或降低生存率来衡量。鉴于 CD20 表达在这些患者中的预后意义，已经评估了结合 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗的治疗方案。

前瞻性 II 期 GRAALL-2003 研究评估了一种使用强化剂量的长春新碱、泼尼松和天冬酰胺酶治疗 Ph 阴性 ALL 的青少年和成人的儿科启发方案 （n=225;中位年龄 31 岁;范围 15-60 岁）。诱导方案包括长春新碱、柔红霉素、泼尼松、l-天冬酰胺酶和环磷酰胺。允许患有高危疾病且有供体的患者进行同种异体 HCT。42 个月时的无事件生存率 （EFS） 和 OS 率分别为 55% 和 60%。当截尾首次 CR 时接受 HCT 的患者的数据时，高危疾病患者在 42 个月时的 DFS 率为 52%，标危疾病患者的 DFS 率为 68%（基于 GRAALL 方案的风险分配）;风险组的这些 DFS 结局与使用 MRC UKALL/ECOG 定义进行风险分类的结局相似。在这项研究中，年龄 >45 岁可预测较差的生存结局;45 岁患者 42 个月时的 OS 率为 41%，而 >≤45 岁患者为 66%。此外，与 ≤45 岁的患者相比，>45 岁患者的治疗相关死亡累积发生率 （23% 对 5%） 和首次 CR 死亡 （22% 对 5%） 的累积发生率更高。因此，似乎仅对 45 岁以下的 Ph 阴性 ALL 患者来说，这种受儿科启发的方案的益处超过了治疗相关死亡的风险。

GRAALL-2005 研究的设计与 GRAALL-2003 试验相似，增加了诱导和晚期强化期间超分割环磷酰胺的随机评估，以及 CD20 阳性 Ph 阴性 ALL 患者利妥昔单抗的随机评估 （n=209;中位年龄约 40 岁;范围，18-59 岁）。利妥昔单抗组估计的 2 年 EFS 发生率为 65% （95% CI， 56%–75%），而对照组为 52% （95% CI， 43%–63%）。中位随访 30 个月后，利妥昔单抗组的 EFS 时间长于对照组（风险比 [HR]，0.66;95% CI，0.45-0.98;P=.04）。

在 GRAALL-2005 试验的后续报告中评估了标准剂量与超分割环磷酰胺在新诊断的 Ph 阴性 ALL 成人的首次诱导和晚期强化中的作用。中位随访 5.2 年后，随机分配到超分割环磷酰胺组并未增加 CR 率或延长 EFS 或 OS 率，并且 ≥55 岁患者对该方案的耐受性较差。

GRAALL-2014 研究旨在通过降低 45-59 岁患者的化疗强度并将 HCT 适应症修改为仅诱导后 MRD ≥10 来改善 GRAALL-2005 的结局−3和/或实变后 MRD ≥10−4。与 GRAALL-2005 相比，GRAALL-2014 在 45-59 岁患者中的诱导死亡率显著降低 （3% 对 11%;P=.001）。在 GRAALL-2014 中，该年龄组的 CR 率也较高 （92% vs 86%，P=.05），这归因于由于第一次诱导的强度降低，对第二次诱导的需求更高。鉴于基于 MRD 的 HCT 适应症，GRAALL-2014 接受 HCT 的患者较少，导致 3 年累积复发率增加（35% 对 28%;P=.01），尽管移植相关死亡率的 3 年累积发生率降低 （5% 对 11%;P<.001） 和 OS （71% 对 64%;P=.002）。

基于 CCG-1882 方案的 USC/MSKCC ALL 方案

基于儿科 CCG-1882 方案的 USC ALL 试验研究了柔红霉素、长春新碱、泼尼松和甲氨蝶呤联合增强培门冬酶 （PEG） 在 18 至 60 岁新诊断的 ALL 患者中的方案 （n=51）。增强组在每个周期中包括 1 次长效 PEG 剂量，最多 6 次总预定剂量。每剂 PEG（2,000 IU/m2静脉注射）之前使用氢化可的松预防超敏反应，然后口服类固醇 1 至 2 周。该试验的患者平均每名患者接受 3.8 剂，其中 45% 的患者接受了所有 6 剂，而 20% 的患者根据毒性停止治疗。7 年 OS 为 51% （这些患者中 58% 为 Ph 阴性疾病），7 年 DFS 为 58%。PEG 的剂量低于 FDA 批准的 2,500 IU/m 剂量2，并将给药间隔调整为 ≥4 周。这偏离了儿科方案，以解释成人药物酶活性的差异。研究数据表明，根据成人群体调整儿科方案可能是可行的，但需要修改以减少毒性。

Linker 4 药物方案

Linker 等人评估了一种强化化疗方案，该方案在青少年和成年 ALL 患者中纳入了 4 种药物诱导方案（包括长春新碱、柔红霉素、泼尼松和天冬酰胺酶）[n=84;16% 的 pH 值阳性;中位年龄，27 岁;范围，16-59 岁）。所有患者的 5 年 EFS 和 OS 率分别为 48% 和 47%。在经历 CR 的患者 （占所有患者的 93%） 中，5 年 EFS 率为 52%。无高危特征患者亚组的 5 年 EFS 率为 60% （n=53）。

在一项 II 期研究中，Wieduwilt 等人研究了在成人 ALL 或淋巴细胞淋巴瘤患者中加入 PEG、环磷酰胺、利妥昔单抗、达沙替尼和鞘内脂质体阿糖胞苷是否可以安全地强化 Linker 4 药物方案 （n=29;中位年龄 28 岁;范围 20-54 岁）。ALL 的 CR 率为 88%。为Ph 阴性 B-ALL （n=16） 的 CR 率为 86%，Ph 阳性的 B-ALL （n=7） 的 CR 率为 88%。中位随访 32 个月，2 年和 3 年 EFS 为 59%，B-ALL 、 T-ALL 、 淋巴母细胞淋巴瘤、 Ph 阴性 B-ALL 和 Ph 阳性 B-ALL 的 EFS 相似。

Mrc Ukall Xii/Ecog E2993

在迄今为止进行的最大规模的多中心前瞻性试验之一（MRC UKALL XII/ECOG E2993 研究）中，新诊断疾病的青少年和成人患者 （n=1,521;年龄 15-59 岁） 接受了由长春新碱、柔红霉素、泼尼松和 L-天冬酰胺酶组成的诱导治疗 4 周（I 期），然后是环磷酰胺、阿糖胞苷、口服巯基嘌呤 （6-MP） 和鞘内注射甲氨蝶呤 4 周（II 期）。完成诱导治疗后，经历 CR 的患者接受 3 个周期的大剂量甲氨蝶呤 （标准亚叶酸挽救） 和 l-天冬酰胺酶的强化治疗。强化治疗后，那些有 HLA 相容兄弟姐妹的 < 50 岁患者接受了同种异体 HCT;所有其他患者均随机接受自体 HCT 或巩固/维持治疗。为Ph 阴性疾病，“高危”疾病定义为具有以下任何因素： 年龄 ≥35 岁;达到 CR 的时间 >4 周;或白细胞 （WBC） 计数升高（>30 × 109/L 用于 B 细胞谱系;>100 × 109/L 代表 T 细胞谱系）。所有其他 Ph 阴性患者均被认为为标危疾病。所有 Ph 阴性 ALL 患者的 5 年 OS 率为 41%;标准风险 （n=533） 和高危疾病 （n=590） 亚组的 OS 率分别为 54% 和 29%。

Hyper-CVAD 联合或不联合利妥昔单抗或 blinatumomab

hyper-CVAD 方案是另一种常用的成人 ALL 治疗方案。MDACC 的一项 II 期研究评估了既往未经治疗的 ALL 青少年和成人的 hyper-CVAD（n=288;中位年龄 40 岁;范围，15-92 岁;17% 的 pH 值阳性）。所有患者的中位 OS 为 32 个月，5 年 OS 率为 38%，中位随访时间为 63 个月。在 Ph 阴性 ALL 患者 （n=234） 中，5 年 OS 率为 42%。在经历 CR 的患者 （占所有患者的 92%） 中，5 年 CR 持续时间率为 38%。诱导治疗期间的死亡发生在 5% 的患者中，并且在 ≥60 岁患者中更常见。60 岁患者 ≥ 的 5 年 OS 为 17%。同一机构随后的一项回顾性评价表明，这可能与相对于 60 岁患者 （7%） <缓解期死亡率更高 （34%） 有关。

MDACC 的一项 II 期研究评估了新诊断的 Ph 阴性 B-ALL 患者（n=282;中位年龄 41 岁;范围 13-83 岁）的 hyper-CVAD 联合或不联合利妥昔单抗。在接受 hyper-CVAD 联合利妥昔单抗治疗的 CD20 阳性 ALL 患者亚组中，3 年 CR 持续时间和 OS 率分别为 67% 和 61%。此外，在 < 60 岁的 CD20 阳性患者中，改良的 hyper-CVAD 加利妥昔单抗导致 CR 持续时间显着改善 （70% 对 38%;P<.001） 和 OS 率 （75% 对 47%;P=.003） 与不含利妥昔单抗的标准 hyper-CVAD 方案相比。对于 CD20 阴性疾病患者亚组，添加利妥昔单抗的结局没有显着差异。值得注意的是，≥60 岁的 CD20 阳性患者在接受利妥昔单抗治疗后表现出更高的 MRD 阴性率;然而，这并未转化为生存获益，这主要是由于 CR 死亡率增加。值得注意的是，60 岁≥患者的 CR 高死亡率可能与蒽环类药物强化有关，而不是利妥昔单抗。

MDACC 的另一项 II 期研究评估了新诊断的 Ph 阴性 B-ALL 患者 （n=38;中位年龄 37 岁） 中的 hyper-CVAD 和序贯 blinatumomab。治疗包括 4 个周期的 hyper-CVAD，然后是 4 个周期的 blinatumomab 巩固治疗。维持包括 15 个周期的交替 POMP（6-MP、硫酸长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松龙）3 个周期和 1 个周期的 blinatumomab。三年无复发生存率 （RFS） 估计为 73%，治疗开始后 2 年内无复发。1 例患者 （3%） 发生 3 级细胞因子释放综合征，而 4 例患者 （11%） 发生与 blinatumomab 相关的 3 级神经系统事件。

目前，针对急性淋巴细胞白血病的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编就不在这里一一展现了。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于急性淋巴细胞白血病的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。

参考文献

（1）急性淋巴细胞白血病，2.2024 版，NCCN 肿瘤学临床实践指南

（2）急性淋巴细胞白血病，2.2024 版，NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 22 卷第 8 期（2024 年） (jnccn.org)