2024年NCCN 肿瘤学卵巢癌临床实践指南

上皮性卵巢癌是美国女性癌症死亡的第六大常见原因。在 6% 至 15% 的卵巢癌患者中发现种系或体细胞 BRCA1/2 突变。BRCA1 和 BRCA2 是同源重组修复 （HRR） 通路的重要组成部分，可在 DNA 损伤介导的双链断裂 （DSB） 积累时触发。BRCA 功能丧失导致 HRR 缺陷 （HRD），导致依赖其他效率较低的 DNA 修复机制，并导致未修复的 DNA 积累、基因组不稳定和细胞死亡。

Poly-ADP 核糖聚合酶 （PARP） 酶在 DNA 损伤后的事件序列中具有多方面的作用，其中之一是充当支架，在 DSB 位点组装 HRR 的组成部分。PARP1 是 PARP 酶家族中特征最好的酶。抑制 PARP 活性会阻止修复成分（包括 BRCA 蛋白）的组装，从而导致未修复的 DSB 积累，最终导致细胞死亡。由于 HRD，具有种系或体细胞 BRCA 突变的细胞已经具有低效的修复过程，并且依赖于 PARP 介导的修复，使这些细胞容易通过抑制 PARP 活性而死亡。这为通过使用 PARP 抑制剂导致细胞死亡来利用合成致死性奠定了基础，从而抑制具有有害种系或体细胞 BRCA 突变的患者子集的肿瘤生长。

PARP 抑制剂，包括奥拉帕尼、鲁卡帕尼和尼拉帕尼，在卵巢癌中得到了广泛的研究，并被确立为一线和复发铂类治疗后的维持治疗，以及 BRCA 突变或 HRD 疾病的单药治疗。长期临床数据对这些药物在复发情况下的长期疗效和安全性提出了质疑。这导致公司/FDA 发起的单药治疗适应症的退出，并将 PARP 抑制剂维持治疗限制在 BRCA 突变疾病患者中。这些 NCCN 指南见解解决了不断变化的治疗形势，并总结了 NCCN 肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南）中针对卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌的当前推荐 PARP 抑制剂使用。

PARP 抑制剂作为一线维持治疗

几项临床试验已经检查了 PARP 抑制剂作为初次治疗后维持方案的疗效，包括 SOLO-1 试验，该试验调查了奥拉帕尼维持治疗 2 年奥拉帕尼（与安慰剂相比）在新诊断的携带种系或体细胞 BRCA1/2 突变的晚期卵巢癌患者中的疗效。包括一线铂类化疗后完全缓解 （CR） 或部分缓解 （PR） 的患者，而接受贝伐珠单抗作为主要全身治疗一部分的患者被排除在外。中位随访约 41 个月后，接受奥拉帕尼治疗的患者在无进展生存期 （PFS） 方面表现出显著改善。接受奥拉帕尼的患者 3 年无疾病进展和死亡率为 69%，而接受安慰剂的患者为 35% （P<.001）。7 年时更长时间的随访显示，奥拉帕尼治疗组 67% 的患者与安慰剂治疗组 46% 的患者仍然存活。此外，与安慰剂组相比，奥拉帕尼组的首次后续治疗时间延迟。与 SOLO-1 不同，PAOLA-1 纳入了新诊断的高级别浆液性卵巢癌患者，无论 BRCA1/2 状态如何，并比较了奥拉帕尼（长达 24 个月）/贝伐珠单抗与贝伐珠单抗单药治疗在维持治疗中的联合治疗。尽管意向治疗 （ITT） 人群的总生存期 （OS） 没有统计学意义的改善，但在 HRD 肿瘤患者中观察到具有临床意义的 OS 获益;奥拉帕尼/贝伐珠单抗治疗组与单独使用贝伐珠单抗治疗的 5 年 OS 分别为 65.5% 和 48.4%，中位 OS 分别为 75.2 个月和 57.3 个月（风险比 [HR]，0.62;95% CI，0.45-0.85）。BRCA 突变亚组的生存获益最大 （HR， 0.60;95% CI， 0.39–0.93），但在无体细胞 BRCA 突变的情况下，在 HRD 阳性亚组中也观察到生存获益 （HR， 0.71;95% CI， 0.45–1.13）。该试验不包括奥拉帕尼单药组。

其他 PARP 抑制剂 niraparib 和 rucaparib 大约在同一时间在不同的临床试验中进行了研究。PRIMA 试验检查了尼拉帕利单药治疗 3 年或直至疾病进展，作为一线含铂化疗后 CR/PR 患者的晚期疾病维持治疗，结果显示，与安慰剂相比，尼拉帕利治疗在有或没有 BRCA1/2 突变的 HRD 患者中的 PFS 显著改善（21.9 个月 vs 10.4 个月;P<.001）。在包括同源重组熟练 （HRP） 肿瘤患者的 ITT 人群中，中位 PFS 为 13.8 个月和 8.2 个月。在 HRD 组中，接受尼拉帕尼治疗的患者的中位 PFS 为 24.5 个月，而安慰剂组为 11.2 个月。在 HRP 人群中，接受 niraparib 的患者的中位 PFS 为 8.4 个月，而安慰剂组为 5.4 个月。PRIMA 的最终 OS 分析证实了初始分析中报告的 PFS 获益，但在总体人群或 HRD/BRCA 状态中，尼拉帕尼维持组或安慰剂组之间未观察到 OS 差异。在 PRIMA 研究中，安慰剂组中约有一半的患者在随后的治疗中接受了 PARP 抑制剂，这可能会损害证明 OS 改善的能力。同样，在 ATHENA-MONO 试验中，与安慰剂相比，长达 2 年的单药维持 rucaparib 对 HRD 患者以及整个 ITT 人群显示出显着的临床益处，该试验包括无论 BRCA 或 HRD 状态如何的患者。在 ARIEL3 中，rucaparib 组 21% 的患者 PFS 为 ≥2 年，而安慰剂组为 2%。BRCA 或某些 HRR 突变 （RAD51C、RAD51D） 的存在与 rucaparib 的长期 PFS 获益之间存在关联。尼拉帕尼联合贝伐珠单抗长达 3 年的研究也在一项单臂 II 期研究 OVARIO 中进行了研究，该研究报告称，62% 的患者、76% 的 HRD 患者、47% 的 HRP 肿瘤患者和 56% 的同源重组状态未知的患者在 18 个月时保持无进展。

这些试验的结果导致 FDA 批准奥拉帕尼作为单药治疗（用于 BRCA 突变患者）或与贝伐珠单抗联合治疗（用于 BRCA 突变和/或 HRD 肿瘤患者），以及尼拉帕尼单药治疗作为一线铂类化疗后 CR/PR 的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。 在 FDA 批准后，奥拉帕尼、奥拉帕尼/贝伐珠单抗和尼拉帕尼最初在 2019 年至 2020 年期间被添加为指南的一线维持治疗选择。2023 年，根据专家组共识，rucaparib（之前被 FDA 批准用于复发性疾病的维持治疗）被添加为单药治疗一线维持治疗选择。2024 年，尼拉帕尼/贝伐珠单抗被添加为无法耐受奥拉帕尼的患者的一线维持治疗选择。后 2 种适应症目前均未获得 FDA 批准。

目前推荐 PARP 抑制剂作为 II-IV 期肿瘤初次治疗后的一线维持治疗基于 （1） 既往使用贝伐珠单抗，（2） 存在种系或体细胞 BRCA1/2 突变，以及 （3） 一线治疗后的 CR/PR 状态。该小组认识到，目前的临床 HRD 测试是 HRD 的代理测量，在完全预测功能性 HRD 方面缺乏准确性。尽管如此，小组成员建议对那些没有种系 BRCA1/2 突变的患者进行 HRD 检测，因为 HRD 状态可能提供有关 PARP 抑制剂维持治疗对这些患者的获益程度的信息。HRP 状态患者的中位生存期获益约为 3 个月，约占所有病例的一半。因此，该小组认为目前在 HRP 肿瘤患者中使用 PARP 抑制剂的益处很小。对于在完成含贝伐珠单抗的一线治疗后达到 CR/PR 的 HRD 肿瘤患者，贝伐珠单抗 + 奥拉帕尼维持治疗是 1 类选择。奥拉帕尼和尼拉帕尼单药治疗是针对具有种系或体细胞 BRCA1/2 突变且接受一线铂类化疗而无贝伐珠单抗的患者的 1 类推荐，而奥拉帕尼和尼拉帕尼单药治疗是接受贝伐珠单抗作为主要治疗一部分的患者的 2A 类选择。