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宫颈癌概况2024年NCCN 肿瘤学宫颈癌临床实践指南
宫颈癌。它是全球出生时被指定为女性的个体中第四大最常见的癌症，85% 的病例发生在发展中国家，宫颈癌是出生时被指定为女性的个体癌症死亡的主要原因。鳞状细胞癌 （SCC）、腺癌 （AC） 和腺鳞癌 （ASC） 是宫颈癌的 3 种常见组织学。SCC 约占所有宫颈癌的 80%，AC 约占 20%。在发达国家，尽管存在种族、民族和地理差异，但据推测，宫颈 SCC 的发病率和死亡率大幅下降是有效筛查和更高的 HPV 疫苗接种覆盖率的结果。2,3,10-12然而，宫颈的 AC 和 ASC 在过去 3 年中有所增加，这可能是因为宫颈细胞学筛查方法对 AC/ASC 的效果较差，因为病变位于比宫颈外更深的地方。13-17 岁ASC 亚型罕见，约占所有宫颈癌的 5% 至 6%。目前，SCC 和 AC/ASC 宫颈癌亚型之间的治疗没有差异，尽管这些亚型之间的临床特征和疾病预后差异很大。
持续的 HPV 感染是宫颈癌发展的主要因素。宫颈癌的发病率似乎与 HPV 在人群中的患病率有关。在宫颈癌高发的国家，慢性 HPV 的患病率约为 10% 至 20%，而在低发病率国家，则为 5% 至 10%。使用 HPV 检测的筛查方法可能会增加腺癌的检出率。接种 HPV 疫苗也可能降低 SCC 和 AC 的发病率。尽管大多数研究报告说大多数宫颈癌是由 HPV 引起的，但大约 5% 的肿瘤被报告为 HPV 非依赖性肿瘤。2020 年，WHO 更新了宫颈癌的女性生殖器肿瘤分类，根据新的病理发现将宫颈癌病变细分为 HPV 相关肿瘤和非 HPV 依赖性肿瘤。在这些亚型中，HPV 相关 SCC 最为普遍，HPV 非依赖性 SCC 非常罕见。与 HPV 相关 AC 相比，HPV 非依赖性 AC 亚型的预后较差。NCCN 宫颈癌专家组承认，尽管 WHO 分类的先前版本根据形态学特征讨论了这些肿瘤，但免疫组织化学和分子特征的整合导致了更好的分类系统，该系统现已适应 2020 年 WHO 女性生殖器肿瘤宫颈 癌分类。
无论癌症亚型和 HPV 感染状态如何，宫颈癌患者具有治愈目的的初级治疗通常包括手术、放化疗或这些治疗的组合;选择因癌症分期而异。这些 NCCN 指南见解强调了治疗宫颈癌的全身治疗方案的最新更新。
宫颈癌的全身治疗建议
局部晚期宫颈癌的放化疗
根据随机临床试验的结果，使用含铂化疗（单独使用顺铂 [首选] 或顺铂/氟尿嘧啶）的同步放化疗是 IB3、II、III 和 IVA 期疾病的首选治疗方法。这些试验表明，与单独放疗 （RT） 相比，使用同步放化疗可使死亡风险降低 30% 至 50%。3 项试验的长期随访证实，与有（或无）羟基脲的 RT 相比，同时进行含顺铂的放化疗可改善无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS）。在 NCCN 指南中，当与外照射放疗同时使用时，顺铂仍然是局部晚期宫颈癌患者主要治疗的首选放射增敏剂。该指南推荐卡铂作为顺铂不耐受患者的首选放射增敏剂。NCCN 宫颈癌小组最近纳入了替代放射增敏剂，只有在无法获得顺铂和卡铂时才能考虑使用。卡培他滨/丝裂霉素、吉西他滨和紫杉醇的选择被添加到“其他推荐方案”下作为放射增敏剂，基于一些早期研究，这些研究已证明它们在与放疗同时给药时的疗效和耐受性。
一项 III 期随机试验招募了 926 名 II-IVA 期局部晚期宫颈癌患者，评估了 RT + 同步化疗（包括口服 5-氟尿嘧啶/丝裂霉素）与单独 RT、RT + 辅助化疗（5-氟尿嘧啶）或 RT + 同步放化疗 + 辅助化疗的疗效。尽管急性副作用在并发组中更普遍，并且两组之间的 OS 不显著，但与其他组相比，RT + 同步化疗组显示出最少的局部区域复发和最高的 5 年无病生存期 （DFS）。特别是，将同步放化疗组与仅放疗组进行比较时，DFS 和 OS 率的差异非常显著 （P=.0001）。几项研究表明，尽管 5-氟尿嘧啶/丝裂霉素联合 RT 有效，但该联合治疗也与相对较高的毒性发生率相关，应谨慎使用。在 19 例未接受过化疗的晚期 IIIB 期宫颈癌患者中测试吉西他滨联合盆腔放疗的疗效和安全性，显示完全缓解 （CR） 为 89.5%，部分缓解 （PR） 为 5.3%，总缓解率 （ORR） 为 94.7%。中位随访时间为 19.9 个月的 OS 为 100%，DFS 为 84.2%。由于吉西他滨作为放射增敏剂的高效性，当与放射线同时使用时，需要减少剂量以避免放射毒性。在一项比较研究中，发现顺铂和吉西他滨之间的疾病控制和毒性特征相似。单独使用紫杉醇作为放射增敏剂的好处尚未在文献中得到广泛研究，只有少数已知的临床前或早期研究其疗效。在一项评估紫杉醇与 RT 的初步研究中，13 名局部晚期宫颈癌患者中有 8 名达到 CR，6 名接受复发性疾病治疗的患者中有 4 名达到 CR。4尽管可以耐受放化疗，但已有急性和长期副作用的报道。由于存在与这些药物相关的显著毒性问题，该小组仍然倾向于将顺铂或卡铂作为首选药物，而不是其他非铂类放化疗方案。NCCN 专家组已指出，对于所有放化疗药物，在选择合适的治疗方案时应考虑这些放射增敏剂的成本和毒性特征，并强烈表示，当这些方案用于毒性可能更严重的大视野放疗时，这一点尤其重要。
复发性或转移性宫颈癌的一线全身性治疗选择
早期宫颈癌患者的估计 5 年生存率为 >90%，而晚期宫颈癌的治疗选择有限。全身性治疗联合或不联合放疗是复发或转移性疾病患者的治疗基础。
化疗作为一线治疗
顺铂被认为是治疗转移性宫颈癌最有效的药物。然而，大多数发生转移性疾病的患者已同时接受顺铂/放疗作为主要治疗，可能不再对单药铂类治疗敏感。铂类化疗（顺铂或卡铂）/紫杉醇/贝伐珠单抗的组合已在临床研究中得到广泛研究，这些组合是 NCCN 指南中复发/转移性宫颈癌患者的首选一线治疗选择之一.此外，专家组继续推荐其他含铂联合方案，例如顺铂/紫杉醇（1 类）、卡铂/紫杉醇（1 类）、拓扑替康/紫杉醇/贝伐珠单抗（1 类）、拓扑替康/紫杉醇和顺铂/拓扑替康作为“其他推荐方案”类别中某些患者的适当替代选择。该小组还推荐顺铂和卡铂单药治疗方案作为其他推荐方案。在先前版本的指南中，顺铂出现在“首选、一线单药”类别中。然而，根据专家组的临床判断，随着一线治疗方案中更有效的治疗选择越来越多，铂类单药化疗已被保留为“其他推荐方案”下的替代选择。
帕博利珠单抗联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为一线治疗
多年来，由于越来越多的新治疗方案可用，存活率显着提高，宫颈癌的全身治疗选择发生了范式转变。此外，由于在晚期疾病中检测某些生物标志物存在的重要性已得到充分认可，因此针对这些特定生物标志物的几种药物的可用性改善了患者的预后。近年来，复发/转移性宫颈癌管理指南中增加了几种新的基于生物标志物的免疫肿瘤药物。目前，该指南包括 2 种基于免疫疗法的方案，作为治疗 PD-L1 阳性复发性或转移性宫颈癌的首选一线治疗方案。根据 KEYNOTE-826 研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗，联合或不联合贝伐珠单抗是首选的 1 类治疗选择。III 期 KEYNOTE-826 试验招募了 617 名既往未经治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者（548 名 PD-L1 阳性联合阳性评分 [CPS] ≥1 名;317 名 CPS ≥10） 患者，在化疗联合或不联合贝伐珠单抗的化疗中加入帕博利珠单抗改善了 PFS 和 OS（PFS： 分别为 10.4 个月和 8.2 个月;风险比 [HR]，0.65;95% CI，0.53–0.79;P<.001 和 24 个月时的 OS：分别为 50.4% 和 40.4%;心率，0.67;95% CI，0.54–0.84;P<.001）。在 PD-L1 阳性 （CPS ≥1） 肿瘤患者中，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的 ORR 显著更高 （68.1% vs 50.2%）。根据 KEYNOTE-826 试验的结果，FDA 批准帕博利珠单抗联合化疗，联合或不联合贝伐珠单抗，用于肿瘤表达 PD-L1 （CPS ≥1） 的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。在 2023 年 ASCO 年会上提交的试验的最终更新分析中，在中位随访 39.1 个月时，在化疗联合或不联合贝伐珠单抗的化疗中加入帕博利珠单抗继续显示出对 PD-L1 阳性 （CPS ≥1） 肿瘤患者的显著生存获益，中位 OS 和 PFS 分别为 28.6 个月和 10.5 个月，而帕博利珠单抗 + 化疗组与安慰剂 + 化疗组分别为 16.5 个月和 8.2 个月， 分别 （HR， 0.60;95% CI， 0.49–0.74;P<.0001）。NCCN 小组继续推荐 pembrolizumab 用于肿瘤表达 PD-L1 （CPS ≥1） 的患者，该患者由 FDA 批准的检测或在 CLIA 认证实验室进行的验证测试确定。该小组修改了用于确定特定生物标志物的检测语言，纳入了经 FDA 批准或在 CLIA 认证实验室进行的验证测试。
复发性或转移性宫颈癌的二线/后续全身治疗选择
一线治疗后出现疾病进展的患者的治疗选择大多效果有限，对二线和后续化疗的反应率较低，中位 PFS 约为 3 至 6 个月。
化疗作为其他推荐的二线/后续治疗
在 NCCN 指南的 1.2023 版更新期间，小组重新评估了作为“其他推荐方案”类别中二线/后续治疗选择包括的单药化疗清单，根据小组成员的临床经验和判断对这些药物的疗效和用途进行重新投票。专家组同意将以下选择作为二线/后续治疗：贝伐珠单抗、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、培美曲塞、拓扑替康、长春瑞滨和伊立替康。所有药物均添加为 2A 类选项，伊立替康除外。在 1.2023 版本中，小组不再推荐单药异环磷酰胺和丝裂霉素作为二线/后续治疗的选择。此外，在最近更新的 1.2024 版中，以前是 2B 类选项的伊立替康已更改为 2A 类，这是另一个推荐选项。
免疫治疗为首选，二线/后续治疗
来自几项前瞻性研究的越来越多的可用数据表明，免疫疗法或基于特定生物标志物的疗法在疾病进展的情况下有效，并显着改变了宫颈癌的管理。此外，无论潜在的肿瘤类型如何，许多生物标志物特异性疗法都显示出有意义的临床疗效和持久性，从而导致与肿瘤无关的监管批准增加。
帕博利珠单抗作为首选的二线/后续治疗
Pembrolizumab 是 FDA 批准的一种疗法，用于治疗 PD-L1 阳性肿瘤 （CPS ≥1） 化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者。它还被批准用于不可切除或转移性微卫星不稳定性-高/错配修复-缺陷 （MSI-H/dMMR） 或肿瘤突变负荷-高 （TMB-H） 实体瘤，这些实体瘤在既往治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。在 NCCN 指南中，根据 KEYNOTE-028（Ib 期）和 KEYNOTE-158（II 期）试验的结果，帕博利珠单抗单药治疗是复发/转移性 MSI-H/dMMR 或 TMB-H 或 PD-L1 阳性肿瘤的首选二线治疗选择。
Tisotumab Vedotin-tftv 作为首选的二线/后续疗法
Tisotumab vedotin-tftv 是一种针对组织因子的抗体-药物偶联物，在多种实体瘤中异常表达，与不良临床预后和转移可能性增加有关。研究表明，组织因子在宫颈癌中非常普遍，并且可能在疾病进展和临床患者不良预后中发挥作用。I/II 期 innovaTV 201 试验在研究的剂量扩展阶段招募了 147 名既往接受过治疗的晚期或转移性实体瘤患者，其中包括 34 名晚期宫颈癌患者，以评估 tisotumab vedotin-tftv 的安全性和持久性。ORR 为 15.6% （95% CI，10.2%-22.5%），中位缓解持续时间 （DoR） 为 5.7 个月 （95% CI，3.0-9.5 个月），中位 PFS 为 3 个月 （范围，2.8-4.1 个月）。在宫颈癌患者中，34 例中有 9 例达到总体缓解 （ORR，26.5%;95% CI，12.9%–44.4%）。研究方案进一步修改，将宫颈癌扩展队列中的其他患者纳入。在宫颈癌队列中共入组的 55 名患者中，22% （95% CI，12%-35%） 实现了确认的总体缓解，中位 DoR 为 6.0 个月 （95% CI，1.0-9.7 个月），中位 PFS 为 4.1 个月 （范围，1.7-6.7 个月）。这项研究之后是 innovaTV 204 试验，这是一项 II 期单臂研究，评估了 tisotumab vedotin-tftv 对 102 名在既往全身治疗中出现疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的疗效。在中位随访 10 个月时，确认的 ORR 为 24% （95% CI，16%-33%），其中包括 7% CR 和 17% PR，中位 DoR 为 8.3 个月 （95% CI，4.2 个月 - 未达到）。根据 innovaTV 201 和 innovaTV 204 试验的结果显示 tisotumab vedotin-tftv 对既往治疗过的复发/转移性宫颈癌具有临床意义和持久的活性，FDA 批准其作为化疗期间或化疗后出现疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成年患者的疗法。在正在进行的 III 期随机 innovaTV 301 试验中，正在 502 名既往接受过治疗的晚期/转移性宫颈癌患者中评估 tisotumab vedotin-tftv 的疗效和安全性，与研究者选择的化疗（拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞）进行比较（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04697628）。该研究的中期分析显示，与化疗相比，OS 显著改善。NCCN 指南推荐将 tisotumab vedotin-tftv 作为治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发/转移性宫颈癌的首选治疗选择，无论生物标志物状态如何。在以前版本的指南中，它被包含在“其他推荐方案”下，并在 1.2023 版中移至“首选选项”。
Cemiplimab 作为首选的二线/后续治疗
Cemiplimab 是一种阻断 PD-1 的单克隆活性，对宫颈癌具有抗肿瘤活性。III 期、随机、EMPOWER-Cervical 1 临床试验评估了 cemiplimab 或研究者选择的化疗（拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞）对既往治疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的疗效。该试验招募了 608 名既往接受过 ≥1 线全身复发治疗的患者，并将他们随机分配接受 cemiplimab 或化疗。与对照组相比，cemiplimab 组的中位 OS 和 PFS 显著更长 （12.0 vs 8.5 个月;心率，0.69;95% CI，0.56–0.84;P<.001,2.8 个月和 2.9 个月;心率，0.75;95% CI，0.63–0.89;P<.001）。cemiplimab 组共有 16.4% 的患者达到客观缓解 （95% CI，12.5%-21.1%），而化疗组为 6.3% （95% CI，3.8%-9.6%）。在 SCC 宫颈癌患者中，cemiplimab 的中位 OS 为 11.1，化疗组为 8.8 个月（HR，0.73;95% CI，0.58-0.91），AC/ASC 宫颈癌患者的中位 OS 分别为 13.3 个月和 7.0 个月（HR，0.56;95% CI，0.36-0.85），表明无论组织学如何，都有 OS 获益。在研究的子分析中，评估 254 例患者的样本 PD-L1 表达，以测试 cemiplimab 在 PD-L1 表达为 ≥1% 的肿瘤中的疗效。与化疗相比，cemiplimab 治疗的 PD-L1 表达肿瘤 （CPS ≥1） 的中位 OS 为 13.9 个月和 9.3 个月 （HR，0.70;95% CI，0.48-1.01），而 PD-L1 低表达肿瘤的 OS 获益 （CPS <1） 在 2 组中相当;然而，该研究的作者指出，由于亚组人群的规模较小，无法对益处做出可靠的评估。在这项研究的 1 年随访分析中，通过评估 371 名患者的样本进一步测试了 cemiplimab 在 PD-L1 阳性 （CPS ≥1） 肿瘤中的疗效。与化疗组相比，PD-L1 阳性 （CPS ≥1） 肿瘤患者的中位 OS 分别为 12.1 个月和 7.7 个月（HR，0.61;95% CI，0.45-0.83），而在 PD-L1 CPS <1 肿瘤患者中，OS 分别为 10.8 个月和 7.0 个月（HR，0.65;95% CI，0.43-0.98），表明 cemiplimab 在两个人群中继续显示出有意义的临床益处。在 NCCN 指南的 1.2024 版中，cemiplimab 被添加为首选的二线/后续治疗选择。
截止到目前，针对宫颈癌的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现了。患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于卵巢癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）NCCN 指南®见解：宫颈癌，版本 1.2024 在：美国国家综合癌症网络杂志第 21 卷第 12 期（2023 年）
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