2024年NCCN 肿瘤学多发性骨髓瘤临床实践指南

Daratumumab/Carfilzomib/地塞米松

一项 Ib 期、开放标签、非随机、多中心试验首次在复发或难治性 MM 患者 （n=82） 中研究了该方案。中位随访 16 个月时，总缓解率 （ORR） 为 84%。在整个治疗人群中，虽然未达到中位无进展生存期 （PFS），但 12 个月和 18 个月的 PFS 率分别为 74% 和 66%。在一项多中心、开放标签的 III 期试验 （CANDOR） 中，在卡非佐米联合地塞米松的基础上加入达雷妥尤单抗显示出更深的反应和 PFS 的改善。这种反应已被证明在大约 27 个月的较长时间的随访分析中得以维持。daratumumab 组的 PFS 为 28.6 个月，而卡非佐米单药组为 15.2 个月（风险比 [HR]，0.59;95 CI，0.45-0.78;P<.0001）。根据先前引用的数据和 FDA 的批准，该小组已将该方案列为 1 类复发或难治性 MM 患者的首选方案。

Isatuximab-irfc/卡非佐米/地塞米松

一项前瞻性、随机、开放标签、III 期研究 （IKEMA） 在 302 名既往接受过 1 至 3 线治疗的复发/难治性 MM 患者中检查了 isatuximab/卡非佐米/地塞米松与卡非佐米/地塞米松的效用（中位，2 线既往治疗）。治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性，主要终点为 PFS。isatuximab/卡非佐米/地塞米松组的中位 PFS 为 35.7 个月，而卡非佐米/地塞米松组的中位 PFS 为 19.15 个月（HR，0.53;99% CI，0.32-0.89，P = .0007）。 isatuximab 组 77% 的患者发生 3 级或更高级别的治疗相关不良事件，而对照组为 67%。基于这些数据，NCCN 小组已将 isatuximab-irfc/carfilzomib/地塞米松作为复发或难治性 MM 的 1 类首选方案选择。

卡非佐米/泊马度胺/地塞米松

一项 II 期试验研究了卡非佐米/泊马度胺/地塞米松后连续使用泊马度胺/地塞米松作为来那度胺维持治疗期间出现进展的患者复发/难治性 MM 的二线治疗。符合移植条件但之前未接受过移植的患者接受了 HCT。在这种方案中，75% 的患者具有非常好的部分缓解 （VGPR），37% 的患者表现出完全缓解 （CR）。在 40 个月的随访中，接受 HCT 治疗的患者的中位 PFS 为 26 个月，接受卡非佐米/泊马度胺/地塞米松治疗而无 HCT 的患者的中位 PFS 为 17 个月。中位总生存期 （OS） 为 67 个月，最常见的 3 级和 4 级不良事件与治疗相关，包括血液学毒性 （41%） 、心血管 （6%） 和呼吸系统 （3%） 事件以及感染 （17%）。基于这些数据，NCCN 小组已将卡非佐米/泊马度胺/地塞米松作为复发或难治性 MM 的首选治疗方案选择。

达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松

daratumumab/泊马度胺/地塞米松的组合在一项开放标签、多中心、Ib 期研究 （MMY1001） 中进行了评估。本研究包括既往接受过至少 2 线治疗（不包括 daratumumab 或泊马度胺）的患者 （n=103 例患者）。中位随访 13.1 个月时，ORR 为 60%。中位 PFS 和 OS 分别为 8.8 个月和 17.5 个月，估计 1 年生存率为 66%。报告的毒性与泊马度胺和 daratumumab 的其他试验中观察到的相似，但中性粒细胞减少症增加。

开放标签 III 期 APOLLO 试验将复发/难治性疾病患者和至少一种既往治疗线 （n=304） 随机分配至帕马度胺/地塞米松组或达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松组。中位随访时间为 16.9 个月，添加 daratumumab 组的 PFS 主要终点有统计学意义改善（12.4 个月 vs 6.9 个月;P=.0018）。达雷妥尤单抗组 50% 的患者发生了严重不良事件，而泊马度胺/地塞米松组的患者发生了 39%，最常见的是肺炎和下呼吸道感染。

MM-014 研究评估了 112 名既往接受过来那度胺治疗的复发/难治性 MM 患者，并将他们分配到含有达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松的方案中。主要终点是 ORR，在中位随访 17.2 个月时，77.7% 的患者达到了 ORR（随访时未达到中位 PFS）。3 级或以上最常见的不良事件是感染，31.3% 的患者发生感染 （13.4% 为 3 级或更高级别的肺炎）。

根据先前引用的数据，NCCN 小组已将达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松作为既往接受过一种治疗（包括免疫调节剂 （IMiD） 和蛋白酶体抑制剂 （PI））的复发/难治性 MM 患者的治疗选择。

Isatuximab-irfc/泊马度胺/地塞米松

在一项开放标签、多中心、III 期试验 （ICARIA-MM） 中，既往接受过至少 2 线治疗（包括来那度胺和 PI）的 MM 患者 （n=307） 被随机分配接受泊马度胺/地塞米松联合或不联合 isatuximab-irfc。中位随访 12 个月后，ORR 更高 （60% vs 35%） 和 PFS 改善 （中位 11.5 个月 vs 6.5 个月;心率，0.6;95% CI，0.44–0.81）在 isatuximab-irfc/泊马度胺/地塞米松组中报告。在本研究的预先指定的亚组分析中，添加 isatuximab-irfc 显示肾功能不全患者的 ORR 和 PFS 改善。

NCCN MM 小组已将 isatuximab-irfc/泊马度胺/地塞米松列为 1 类，是治疗既往 2 种治疗（包括来那度胺和 PI）后的复发/难治性 MM 患者的首选选择。

伊沙佐米/泊马度胺/地塞米松

在 I/II 期联盟A061202研究 （n=29） 中，来那度胺/PI 难治性 MM 患者接受伊沙佐米/泊马度胺/地塞米松治疗，51.7% 的患者 PR 或更好，中位 PFS 为 4.4 个月，中位缓解持续时间为 16.8 个月，中位 OS 为 34.3 个月。常见的不良事件包括血液学毒性和胃肠道事件。

另一项 I/II 期研究检查了伊沙佐米/泊马度胺/地塞米松在既往接受过多种治疗、单独使用来那度胺难治、或来那度胺和硼替佐米或来那度胺、硼替佐米和卡非佐米难治的患者中的安全性和有效性。2 种不同剂量的 ixazomib 的 ORR 分别为 33% 和 40%。

考虑到有希望的初步反应率，尤其是在来那度胺和 PI 均难治性疾病的患者中，NCCN 小组已将伊沙佐米/泊马度胺/地塞米松作为复发/难治性 MM 患者的治疗选择，这些患者既往接受过至少 2 种治疗，包括 IMiD 和 PI，并且在最后一次治疗完成时或完成后 60 天内出现疾病进展。

Daratumumab/来那度胺/地塞米松

在一项多中心、开放标签的 III 期试验 （POLLUX） 中，复发/难治性 MM 患者 （n=569） 被随机分配接受来那度胺/地塞米松联合或不联合达雷妥尤单抗治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。

中位随访 13.5 个月后，与单独使用来那度胺/地塞米松相比，daratumumab 联合来那度胺和地塞米松的 PFS 和 ORR 更好。中位随访 25.4 个月后，随后的分析报告称，ORR （92.9% vs 76.4%，P<.001） 和 PFS （12 个月时 83% vs 60%;24 个月时 68% vs 41%;心率，0.41;95% CI，0.31-0.53）在接受 daratumumab 的患者中保持不变。

与来那度胺/地塞米松相比，接受 daratumumab 方案治疗的患者最常见的 3 级或 4 级不良事件是中性粒细胞减少症 （51.9% 对 37.0%） 、血小板减少症 （12.7% 对 13.5%） 和贫血 （12.4% 对 19.6%）。47.7% 的患者报告了 Daratumumab 相关的输注相关反应 （多为 1 级或 2 级）。

随访时间延长 3.5 年，接受 daratumumab 方案治疗的患者 PFS 和 ORR 的改善继续维持（PFS，16.7 个月 vs 7.1 个月;心率，0.31;95%;CI，0.25–0.40;P<.0001）。在既往接受过一线治疗的患者亚组中，daratumumab 组的中位 PFS 为 27.0 个月，而 daratumumab 和来那度胺组为 7.9 个月（HR，0.22;95% CI，0.15-0.32;P<.0001）。接受 daratumumab 方案的患者既往接受过一线治疗的患者的 ORR 率为 92%，而接受 daratumumab/地塞米松的患者为 74%。

基于上述数据，NCCN MM 小组已将达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松添加为 1 类，是治疗复发/难治性 MM 患者的首选选择。

卡非佐米/来那度胺/地塞米松

随机、多中心、III 期 ASPIRE 试验研究了来那度胺和地塞米松联合或不联合卡非佐米治疗既往接受过 1 至 3 线治疗的复发/难治性 MM 患者 （n=792）。该研究的主要终点是 PFS。结果显示，在来那度胺和地塞米松的基础上加入卡非佐米可显著改善 PFS 8.7 个月（卡非佐米组为 26.3 个月，来那度胺和低剂量地塞米松组为 17.6 个月;进展或死亡的 HR，0.69;95% CI，0.57–0.83;P=.0001）。卡非佐米组的中位治疗持续时间更长 （88.0 vs 57 周）。两组周围神经病变的发生率几乎相同 （17%）。与来那度胺和地塞米松相比，卡非佐米组≥ 3 级）更高的非血液学不良反应包括呼吸困难 （2.8% 对 1.8%） 、心力衰竭 （3.8% 对 1.8%） 和高血压 （4.3% 对 1.8%）。卡非佐米组因副作用而停药的人数较少 （15.3% vs 17.7%）。卡非佐米组的患者报告称，与单独接受来那度胺和地塞米松治疗的患者相比，其健康相关生活质量更高。

根据先前所述的数据，NCCN MM 小组已将卡非佐米与来那度胺和地塞米松的组合列为 1 类复发/难治性 MM 患者的首选选择。

Daratumumab/硼替佐米/地塞米松

一项 III 期试验表明，在硼替佐米和地塞米松的基础上加入 daratumumab 可显著改善复发性/难治性 MM 患者的预后。患者 （n=498） 随机接受 daratumumab/硼替佐米/地塞米松或硼替佐米/地塞米松。daratumumab 组的 ORR 为 82.9%，而对照组为 63.2% （P<.001）。与对照组相比，daratumumab 组的 VGPR 和 CR 发生率是 29.1% 的两倍 （59.2% vs 29.1%;P<.001 和 19.2% 对 9.0%;P=.001）。与对照组相比，daratumumab 组的 12 个月估计 PFS 发生率显著更高 （60.7% vs 26.9%）。daratumumab 和对照组报告的最常见的 3 级或 4 级不良事件是血小板减少症 （分别为 45.3% 和 32.9%）、贫血 （分别为 14.4% 和 16.0%） 和中性粒细胞减少症 （分别为 12.8% 和 4.2%）。daratumumab 组有 45.3% 的患者报告了与 daratumumab 相关的 1 级或 2 级输注相关反应，8.6% 的患者报告了 3 级。这些输注相关反应率与 daratumumab 先前试验的结果一致。

中位随访 40 个月后，接受含 daratumumab 方案的患者疾病进展或死亡风险降低 69%（中位 PFS，16.7 个月 vs 7.1 个月;心率，0.31;95% CI，0.25–0.40;P<.0001），并且 ORR 显著更高 （85% 对 63%;P<.0001）。既往接受过一线治疗的患者表现出 daratumumab 的最大益处（中位 PFS，27.0 vs 7.9 个月;心率，0.22;95% CI，0.15–0.32;P<.0001）。

根据先前提到的 III 期数据，NCCN 小组已将 daratumumab/硼替佐米/地塞米松添加为 1 类，是治疗复发/难治性 MM 患者的首选选择。

泊马度胺/硼替佐米/地塞米松

一项 III 期开放标签、多中心、随机试验 （OPTIMISMM） 评估了泊马度胺/硼替佐米/地塞米松 （n=281） 与硼替佐米/地塞米松在既往接受过来那度胺治疗的复发或难治性 MM 患者 （n=278） 中的疗效。中位随访 15.9 个月后，泊马度胺组的 PFS 显著改善（中位 11.20 个月 vs 7.10 个月;心率，0.61;95% CI，0.49–0.77;P<.0001）。该试验中报告的泊马度胺组中最常见的 3/4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少、感染和血小板减少症。OPTIMISSM 试验的事后亚组分析评估了 226 名首次复发的患者的结局，这些患者之前只接受过一种治疗。通过来那度胺难治状态、既往硼替佐米暴露和既往 HCT 进行分析。难治性来那度胺患者 PFS 的改善具有统计学意义 （17.8 个月 vs 9.5 个月;P=.0276） 和来那度胺 - 非难治性 （22.0 vs 12.0 个月;P=.0491） 患者。既往接受过硼替佐米治疗的患者（17.8个月 vs 12个月）以及既往接受过HCT的患者（22个月 vs 13.8个月）和未接受过HCT（16.5个月 vs 9.5个月）的患者，PFS也有统计学意义改善。

基于这些数据，NCCN 指南小组已将泊马度胺/硼替佐米/地塞米松列为 1 类，是治疗复发/难治性 MM 患者的首选选择。

塞利尼索/硼替佐米/地塞米松

一项正在进行的 III 期随机开放标签试验 （BOSTON） 比较了塞利尼索/硼替佐米/地塞米松与硼替佐米/地塞米松在既往接受过治疗的 MM 患者（1-3 线治疗，包括 PIs）中的疗效。402 例患者被随机分配到塞利尼索/硼替佐米/地塞米松组，206 例患者被随机分配到硼替佐米/地塞米松组。塞利尼索/硼替佐米/地塞米松组的中位随访时间为 13.2 个月后，中位 PFS 为 13.93 个月，而硼替佐米/地塞米松组的中位随访时间为 16.5 个月，中位 PFS 为 9.46 个月（HR，0.70;95% CI，0.53-0.93;P=.0075）。塞利尼索/硼替佐米/地塞米松组更常见的 3-4 级不良事件是血小板减少症（39% 对 17%）、疲劳（13% 对 1%）和贫血（16% 对 10%）。

根据先前引用的数据，NCCN 指南小组已将每周一次的塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松作为 1 类，这是既往接受过治疗的 MM 的其他推荐方案选择。

埃罗妥珠单抗/泊马度胺/地塞米松

在一项 II 期研究中，难治性/复发性 MM 患者 （n=117） 和来那度胺和 PI 患者被随机分配接受泊马度胺/地塞米松或依罗妥珠单抗/泊马度胺/地塞米松。随访 9.1 个月后，埃罗妥珠单抗组的中位 PFS 和 ORR 均增加了一倍多（PFS，10.3 个月 vs 4.7 个月;ORR，53% 对 26%）。与泊马度胺/地塞米松相比，依罗妥珠单抗/泊马度胺/地塞米松的中位 OS 也显著改善（29.8 个月 vs 17.4 个月;心率，0.59;95% CI，0.37–0.93;P=.0217）。

NCCN 指南小组已将泊马度胺/地塞米松/埃罗妥珠单抗的组合作为既往接受过 ≥2 治疗（包括 IMiD 和 PI）的患者的一种选择。

截止到目前，针对多发性骨髓瘤的治疗的方案是越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现了。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于多发性骨髓瘤的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。

参考文献

（1）多发性骨髓瘤，2.2024 版，NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 21 卷第 12 期（2023 年）