NCCN 肿瘤学胃癌的临床实践指南

检查

新诊断的患者应接受完整的病史和体格检查、全血细胞计数 （CBC）、综合生化检查以及上消化道内窥镜检查和原发肿瘤活检（参见 GAST-1 和 GAST-1A，第 168 页和第 169 页）。还应进行胸部、腹部和盆腔的 CT 扫描（使用口服和静脉造影剂）。如果有临床指征且转移性疾病不明显（可能不适用于 T1 期疾病），建议从颅底到大腿中部进行 FDG-PET/CT 评估。如果怀疑早期疾病，或者需要确定早期疾病与局部晚期疾病（首选），则应进行 EUS。内窥镜切除术对于早期癌症（T1a 或 T1b）的准确分期至关重要;早期癌症最好通过内窥镜切除术来诊断。内窥镜切除术也可用于治疗早期疾病。应根据临床指征进行转移性疾病的活检。Siewert 肿瘤类型的评估也应作为所有 EGJ 腺癌患者初始病情检查的一部分。元建议所有患者进行营养评估和咨询，以及戒烟建议、咨询和药物治疗（如指征）。

建议对所有新诊断的患者通过 PCR/NGS 或 IHC 进行 MMR 进行 MSI 的普遍检测。如果有转移性疾病记录或怀疑转移性疾病，建议在诊断时进行 HER2 和 PD-L1 检测。可以通过经过验证的检测来考虑 NGS。该指南还建议筛查胃癌家族史。对于有家族史或已知与胃癌相关的高危综合征的患者，建议转诊至癌症遗传学专家。

初始病情检查可将患者分为 3 个临床分期组：

1、局限性癌症（cTis 或 cT1a 期）

2、局部区域癌（cT1b-cT4a 期;cM0）

3、转移性癌症 （cT4b 期;cM1）

不可切除的局部晚期、复发性或转移性疾病

不可切除或转移性疾病的治疗可包括全身治疗和/或放化疗，目的是缓解症状和延缓进展，并应纳入以症状为导向的最佳支持治疗（参见 “姑息治疗/最佳支持治疗”，第186页）。如果之前没有做过，应对确诊或疑似转移性腺癌的患者进行 HER2、PD-L1 和 MSI 或 MMR 检测。可以通过经过验证的分析来考虑 NGS。

单独提供姑息治疗/最佳支持治疗或联合全身治疗的决定取决于患者的体能状态。ECOG 体能状态 （PS） 量表和 Karnofsky PS 量表 （KPS） 通常用于评估癌症患者的体能状态。ECOG PS 评分较高的患者被认为具有较差的身体状态，而较低的 KPS 评分与大多数严重疾病的生存率较差相关。KPS 评分 <60% 或 ECOG PS 评分 ≥3 的患者应仅接受姑息性/最佳支持性治疗。对于体能状态较好的患者（KPS 评分为 ≥60% 或 ECOG PS 评分 ≤2），除了姑息性/最佳支持性治疗外，还可以提供全身治疗或放化疗（仅当局部无法切除且既往未接受过的情况下）。

几项随机试验已显示，与单独姑息治疗/最佳支持治疗相比，全身治疗对晚期胃癌患者的生存获益。在化疗联合最佳支持治疗与单独最佳支持治疗之间的早期比较中，除了晚期胃癌的最佳支持治疗外，接受化疗的患者的总生存期 （OS） 为 8 个月 vs 5 个月）和进展时间 （5 个月 vs 2 个月） 更长。与仅接受最佳支持性护理的患者 （20%） 相比，化疗组的更多患者 （45%） 在至少 4 个月的生活质量方面得到改善或延长。在最近的一项随机 III 期研究中，对于转移性或局部晚期胃癌或 EGJ 腺癌患者 （n=40），与单独使用最佳支持治疗相比，联合伊立替康联合二线化疗可显著延长 OS。伊立替康和最佳支持治疗组的中位生存期为 4 个月，而最佳单独支持治疗组的中位生存期为 2.4 个月。然而，由于应计不良，该研究提前结束。在一项更大规模的随机试验 （n=193） 中，与单独使用最佳支持治疗相比（5.1 个月 vs 3.8 个月），伊立替康（或多西他赛）二线化疗也显著改善了晚期胃癌患者的 OS。在另一项 III 期随机试验中，将多西他赛加入最佳支持治疗与晚期食管腺癌 （n=33）、EGJ （n=59） 或胃腺癌 （n=76） 患者的生存获益相关，这些患者在铂类和氟嘧啶类联合化疗治疗期间或治疗后 6 个月内出现进展。中位随访 12 个月后，多西他赛和最佳支持治疗组患者的中位 OS 为 5.2 个月，而最佳支持治疗单独组患者的中位 OS 为 3.6 个月 （P=.01）。因此，在最佳支持治疗的基础上加入全身治疗可能会延长晚期胃癌患者的生存期。

一线治疗

全身治疗可以缓解局部晚期或转移性胃癌患者的症状、提高生存率和提高生活质量。晚期疾病患者首选使用 2 种细胞毒性药物的一线全身性治疗方案，因为它们的毒性较低。在方案中使用 3 种细胞毒性药物应仅用于 PS 良好且易于进行频繁毒性评估的医学健康患者。由于毒性较低，奥沙利铂通常优于顺铂。

对于 HER2 过表达阳性腺癌患者（首选氟嘧啶和铂类药物联合使用[顺铂为 1 类;奥沙利铂 2A 类];参见 GAST-F 3 of 16，第 177 页）。FDA 批准的类似于曲妥珠单抗（一种生物仿制药）的生物医疗产品是合适的替代品。Pembrolizumab 也可以添加到该方案中，用于治疗 HER2 过表达阳性腺癌。HER2 过表达阴性疾病的首选方案包括纳武利尤单抗联合氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂治疗 CPS 显示 PD-L1 表达水平为 ≥5 的肿瘤（1 型）。纳武利尤单抗在某些情况下对 CPS 为 <5（2B 类）的肿瘤有用。

HER2 阴性疾病的首选方案还包括氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）联合奥沙利铂或顺铂。德国研究小组进行的一项 III 期试验在既往未治疗的晚期胃腺癌或 EGJ 患者 （n=220） 中比较了氟尿嘧啶和顺铂治疗与 FOLFOX。结果显示，FOLFOX（简称 FLO）的毒性显著降低，并显示出中位无进展生存期 （PFS） 改善的趋势，分别为 5.8 个月和 3.9 个月;P=.77） 与氟尿嘧啶和顺铂 （FLP） 相比。然而，两组之间的中位 OS （分别为 10.7 个月和 8.8 个月） 没有显著差异。FOLFOX 导致显着更高的反应率 （41.3% 对 16.7%;P=.12）、治疗失败时间 （5.4 vs 2.3 个月;P<.001）、PFS （6.0 vs 3.1 个月;P=.029），与 FLP 相比，65 岁患者的 OS > 7.2 个月 vs 7.2 个月） 有所改善 （n=94）。因此，与氟尿嘧啶加顺铂相比，FOLFOX 的毒性更低且疗效相似，并且也可能与老年患者的疗效提高有关。FOLFOX 的安全性和有效性也已在其他研究中得到证明。82,87,88 元

铂类药物与卡培他滨联合治疗的方案也在几项研究中针对晚期胃癌患者进行了评估。一项 III 期随机试验 （ML 17032） 评估了卡培他滨联合顺铂 （XP） 与氟尿嘧啶和顺铂 （FP） 相比的疗效，发现卡培他滨作为晚期胃癌患者的一线治疗并不劣于氟尿嘧啶。两项 II 期试验得出结论，卡培他滨联合奥沙利铂作为晚期胃癌的一线治疗具有活性且耐受性良好。此外，一项荟萃分析的结果表明，与使用基于氟尿嘧啶的联合治疗的患者相比，接受卡培他滨联合治疗的晚期胃食管癌患者的 OS 更高，尽管治疗组之间的 PFS 没有观察到显著差异。另一项荟萃分析报告称，与以顺铂为基础的方案相比，以奥沙利铂为基础的方案治疗显著改善了胃癌患者的部分缓解率、疾病进展率和 1 年 OS 率。因此，卡培他滨和奥沙利铂也是晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。GO2 III 期试验表明，低剂量卡培他滨和奥沙利铂方案（标准剂量的 60%）在 PFS 方面并不劣效，并且在老年和/或虚弱的晚期胃食管癌患者中显著降低了毒性，总体治疗效用更高 （n=514）。因此，对于患有晚期或转移性疾病的老年和/或虚弱患者，推荐将这种低剂量方案作为标准剂量卡培他滨和奥沙利铂的替代药物。

在涉及晚期或转移性胃食管癌患者的临床试验中，已广泛探索使用基于伊立替康的方案进行一线治疗。一项随机 III 期研究在晚期胃癌或 EGJ 腺癌患者 （n=337） 中比较伊立替康和氟尿嘧啶 （FOLFIRI） 与顺铂和氟尿嘧啶 （CF） 的结果显示，FOLFIRI 在 PFS 方面不劣于 CF，但在 OS 或进展时间方面不劣于。FOLFIRI 也与更有利的安全性相关。一项 III 期试验（法国组间研究）比较了 FOLFIRI 与表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶 （ECF） 作为晚期或转移性胃癌或 EGJ 腺癌患者 （n=416） 的一线治疗。中位随访 31 个月后，FOLFIRI 治疗失败的中位时间显著长于 ECF 组（5.1 个月 vs 4.2 个月;P=.008）。然而，中位 PFS 无显著差异 （5.3 个月 vs 5.8 个月;P=.96）、中位 OS （9.5 个月 vs 9.7 个月;P=.95） 或回复率 （39.2% 对 37.8%） 的 S Alpha Ly。重要的是，FOLFIRI 比 ECF 毒性更小，耐受性更好。因此，可推荐将 FOLFIRI 作为晚期或转移性胃癌患者一线治疗的一种选择。

多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶 （DCF） 在局部晚期或转移性胃癌患者中也显示出活性。一项国际 III 期研究 （V325） 将 445 例未经治疗的晚期胃癌或 EGJ 癌患者随机分配至接受 DCF 或顺铂和氟尿嘧啶 （CF） 治疗，发现在 CF 中加入多西他赛可显著改善进展时间、OS 和总体缓解率 （ORR）。然而，DCF 与毒性增加有关，包括骨髓抑制和感染并发症。与 V325 研究中评估的 DCF 方案相比，DCF 方案的各种修改在晚期胃癌患者的临床试验中显示出更高的安全性。因此，出于对毒性的担忧，应使用剂量修饰的 DCF 或其他 DCF 修饰作为一线治疗标准 DCF 方案的替代选择。109,112,113 元其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇联合顺铂或卡铂，多西他赛联合顺铂，或氟嘧啶单药治疗（氟尿嘧啶或卡培他滨），85,119,120 元多西他赛， 或紫杉醇。多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶是此设置中的 2B 类建议。

二线和后续治疗

二线或后续治疗的方案选择取决于既往治疗和体能状态（参见 GAST-F 4，共 16 页，第 178 页）。雷莫芦单抗联合紫杉醇（首选）或作为单药是二线或后续治疗的 1 类推荐。Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 是既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗的 HER2 过表达阳性腺癌患者的二线治疗选择。

多西他赛单药 /紫杉醇，和伊立替康，也是二线或后续治疗的 1 类首选选择。在一项随机 III 期试验 （COUGAR-02） 中，与单独使用积极症状控制相比，多西他赛单药治疗显示可显著增加 12 个月 OS（分别为 5.2 个月和 3.6 个月;风险比 [HR] =0.67;P=.01）。一项随机 III 期试验在晚期胃癌患者中比较紫杉醇与伊立替康的二线治疗，发现两组之间的 OS 相似（紫杉醇组为 9.5 个月，伊立替康组为 8.4 个月;心率=1.13;P=.38）。

FOLFIRI 是一种首选治疗选择，如果之前未在一线治疗中使用过，则可以安全地用于二线治疗。一项 II 期试验调查了 FOLFIRI 在复发性或转移性胃癌患者 （n=40） 中的疗效和毒性，报告称 ORR 为 29%，中位 OS 为 6.4 个月。另一项 II 期试验报告了类似的结果，在二线治疗中接受 FOLFIRI 治疗的晚期胃癌患者 （n=59） 的 ORR 为 20%，OS 为 6.7 个月。此外，FOLFIRI 被证明是一种有效且安全的治疗选择，适用于基于多西他赛的化疗难治的转移性胃癌或 EGJ 癌患者队列。在这项研究中，ORR 为 22.8%，中位 PFS 和 OS 分别为 3.8 个月和 6.2 个月。最常见的 3-4 级毒性是中性粒细胞减少症 （28.5%） 和腹泻 （14.5%）。

曲氟尿苷和替吡嘧啶方案于 2019 年被 FDA 批准用于既往接受过治疗的复发性或转移性胃癌和 EGJ 腺癌，基于全球 III 期 TAGS 试验的结果，其中 507 例既往接受过大量治疗的转移性胃癌或 EGJ 癌患者以 2：1 的比例随机接受曲氟尿苷和替吡嘧啶联合最佳支持治疗 （n=337） 或安慰剂联合最佳支持治疗 （n=170）。该研究报告称，与安慰剂相比，曲氟尿苷和替吡嘧啶方案的中位 OS 改善了 2.1 个月 （5.7 vs 3.6 个月） （HR=0.69;95% CI，0.56-0.85;P=.0003）。曲氟尿苷组和替吡嘧啶组的 PFS 显著更长 （2.0 vs 1.7 个月;心率=0.57;95% CI，0.47–0.70;P<.0001）。无论患者之前是否接受过胃切除术，都观察到曲氟尿苷和替吡嘧啶的疗效益处。最常报告的 3-4 级毒性是中性粒细胞减少症 （38%）、白细胞减少症 （21%）、贫血 （19%） 和淋巴细胞减少症 （19%）。与总体研究人群相比，≥65 岁患者的中度肾功能损害发生率更高 （31% vs 17%）。曲氟尿苷和替吡嘧啶被推荐作为三线或后续情况下复发性或转移性胃癌患者的首选 1 类治疗选择。然而，曲氟尿苷和替吡嘧啶未导致任何部分或完全反应，并产生显著的 3-4 级毒性。因此，对于症状轻微或没有症状且能够吞咽药片的极少数低容量胃癌患者群体，应考虑这种治疗。

其他推荐的二线或后续治疗方案包括伊立替康和顺铂、雷莫芦单抗联合伊立替康或 FOLFIRI，以及伊立替康和多西他赛（2B 类）。在某些情况下有用的选择包括 pembrolizumab65,141,142 元或 dostarlimab-gxly为MSI-H/dMMR 肿瘤，帕博利珠单抗治疗 TMB-H（≥10 突变/兆碱基）肿瘤，恩曲替尼或 larotrectinib 用于 NTRK 基因融合阳性肿瘤。

截止到目前，针对胃癌的治疗的方案是越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编没办法在这里一一展现。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于胃癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。

参考文献

（1）胃癌，2022 年版 NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 20 卷第 2 期（2022 年）