NCCN 肿瘤学：血小板减少症的临床实践指南

造血生长因子的定义是它们促进造血祖细胞增殖和分化为成熟血细胞的能力。集落刺激因子 （CSF） 是造血生长因子，可调节细胞向髓系和红系的生长和分化。髓系生长因子 （MGF），例如粒细胞 CSF （G-CSF），主要用于降低接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤患者发热性中性粒细胞减少症 （FN） 的发生率，并能够按时安全实施计划的剂量密集化疗。红细胞生成刺激剂 （ESA），包括促红细胞生成素 α 和 darbepoetin alfa，主要用于治疗癌症诱导的贫血和化疗诱导的贫血 （CIA）。血小板生成素受体激动剂 （TPO-RA），包括 romiplostim，是一类血小板生长因子，可用于治疗化疗诱导的血小板减少症 （CIT）。FN、CIA 和 CIT 的管理和预防是许多接受癌症治疗的患者支持性护理方法的组成部分。

血小板减少症的特征是血小板计数低导致血液凝固能力下降，从而使患者出血的风险增加。CIT 定义为血小板计数 <100,000/mcL 在最后一次化疗后 3 至 4 周和/或导致与血小板减少症相关的化疗延迟，可能是骨髓抑制化疗的副作用。虽然轻度血小板减少症不需要治疗或干预，但重度血小板减少症（血小板计数<10,000/mcL）会增加自发性出血事件的风险，中度血小板减少症（血小板计数<50,000/mcL）会增加全身性抗凝患者的出血风险。TPO-RAs，如 romiplostim，激活 TPO 受体，可以增加血小板的产生。使用 TPO-RAs 预防或管理 CIT 可以维持化疗的相对剂量强度 （RDI），从而提高生存结果。尽管 romiplostim 和其他 TPO-RAs 广泛用于治疗免疫性血小板减少症，但目前尚无 FDA 批准的 CIT 治疗方法。

NCCN 造血生长因子指南分为 3 个部分，分别概述了 FN、CIT 和 CIA 的评估、预防和管理。这些指南的目的有两个：（1） 在成年非髓系恶性肿瘤患者中实施 FN、CIT 和 CIA 的评估、预防和治疗，尤其是那些正在接受化疗的患者;（2） 使患者和临床医生能够根据个体患者的病情评估 FN、CIT 和 CIA 的管理方案。这些 NCCN 指南见解强调了对 NCCN 造血生长因子指南的重要更新，特别强调纳入新开发的 CIT 部分。这些指南的最新完整版本可在 NCCN.org 上获得。

CIT 的管理

血小板减少症是骨髓抑制化疗的常见副作用，见于约 10% 至 40% 的实体瘤患者和 40% 至 70% 的血液系统恶性肿瘤患者。具有临床意义的 CIT，通常包括 3 级（血小板计数 <50,000/mcL）或 4 级（<25,000/mcL）血小板减少症的发展，分别影响大约 4%（3 级）和 2%（4 级）的实体瘤患者以及 16% 和 12% 的血液系统恶性肿瘤患者。吉西他滨和铂类方案通常具有最高的 CIT 风险。目前没有 FDA 批准的用于治疗 CIT 的药物，这代表了一个重要的未满足需求。血小板输注只能暂时改善血小板计数，并且通常不可靠且不切实际，无法长时间持续。血小板输注有可能引起输血反应、诱发过敏反应、传播细菌感染并诱发输血相关急性肺损伤 （TRALI）。虽然血小板输注的并发症很少见，但反复输注血小板会增加这些事件的风险。CIT 的发展通常会导致治疗延迟和剂量减少，以使血小板在随后的化疗给药前恢复到所需的计数。CIT 相关治疗延迟和剂量减少的 RDI 可能会降低无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS）。

罗米普洛斯廷

TPO 是负责刺激血小板产生的主要生长因子。TPO-RA，如 romiplostim，结合并激活 TPO 受体，从而增加血小板的产生。Romiplostim 已获得 FDA 批准用于治疗免疫性血小板减少症，有时超说明书用于治疗 CIT。直到最近，调查 romiplostim 治疗 CIT 的研究仅限于病例系列和小型单中心研究。一项纳入 20 例实体瘤和 CIT 患者的病例系列研究报告称，romiplostim 治疗改善了所有患者的血小板计数，从而可以恢复化疗。在一项对 37 名实体瘤和 CIT 患者的回顾性研究中，romiplostim 治疗改善了 95% 患者的血小板计数，92% 的患者能够恢复化疗。另一项针对 22 名实体瘤患者的回顾性研究表明，romiplostim 成功增加了血小板计数，并显着减少了 CIT 引起的化疗延迟和剂量减少。

在对 173 名患者 （153 名实体瘤患者，20 名淋巴瘤或骨髓瘤患者） 的多中心回顾性分析中，71% 的实体瘤患者对罗米司亭有反应，79% 的患者避免了化疗剂量减少或治疗延迟，89% 的患者避免了血小板输注。在本研究中，肿瘤浸润骨髓、既往盆腔照射和既往替莫唑胺暴露预测对 romiplostim 的反应不足。在非髓系血液系统恶性肿瘤患者和骨髓受累患者中，反应率较低 （10%）。在最近的一项 II 期随机试验中，在实体瘤和 CIT 患者中比较了 romiplostim 与未治疗的观察，93% 的 romiplostim 治疗患者在 3 周内经历了血小板计数的纠正，而对照组患者的这一比例为 12.5% （P<.001）。romiplostim 治疗 2 周后的平均血小板计数为 141,000/mcL，而观察组的平均血小板计数仅为 57,000/mcL。85% 的 romiplostim 实现血小板校正的患者恢复化疗，每周接受 romiplostim 治疗。这些数据表明，romiplostim 可以控制实体瘤患者的 CIT，并且维持治疗可能允许大多数患者继续化疗。然而，数据有限，尤其是 romiplostim 用于血液系统恶性肿瘤。

其他 TPO-RA 试剂

最近的数据表明 TPO-RAs lusutrombopag 和 eltrombopag 对 CIT 患者有活性。Lusutrombopag 目前已获得 FDA 批准，用于治疗计划接受内科或牙科手术的慢性肝病患者的血小板减少症，而 eltrombopag 被批准用于慢性免疫性血小板减少症或严重再生障碍性贫血患者。在对 2 项 III 期试验数据的综合分析中评估了 lusutrombopag 的疗效，这些试验在 270 名慢性肝病和肝细胞癌患者中比较了 lusutrombopag 与安慰剂。与安慰剂相比，在继发于慢性肝病的肝细胞癌患者中，芦曲泊帕治疗减少了血小板输注的需求，增加了 3 周的血小板计数，并减少了出血事件的数量。一项 II 期随机试验检查了艾曲波帕对 145 例骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病和严重 CIT 患者的疗效。与安慰剂相比，接受艾曲波帕治疗的患者临床相关血小板减少症的发生率显著降低（54% 对 69%;P=.032），并且没有发现新的安全问题。最近的一项 III 期试验评估了阿伐曲波帕（一种目前 FDA 批准用于治疗慢性免疫性血小板减少症的 TPO-RA）在全球招募的 122 名实体瘤和严重 CIT（卵巢、膀胱或肺）患者中的疗效。该研究的主要终点是不需要血小板输注、减少化疗剂量或治疗延迟超过 4 天的患者的综合百分比。阿伐曲波帕治疗患者的血小板计数确实略高，治疗被认为是安全的，但这项研究没有达到其主要终点。总体而言，尽管一些报告确实显示出希望，但在临床试验环境之外，没有足够的数据支持常规使用小分子 TPO-RA 治疗 CIT。

造血细胞移植后血小板减少症延长

造血细胞移植 （HCT;定义为血小板计数 <100 × 10 后血小板减少症延长9/L 在 HCT 后第 +100 天）影响约 20% 的同种异体 HCT 受者，并且是移植相关发病率和死亡率的有力预测指标。HCT 后血小板减少症长期病因是多因素的，包括由于移植物功能差、感染或药物不良反应导致血小板生成受损，以及由于免疫介导过程导致血小板破坏增加。长期 HCT 后血小板减少症患者生存率降低通常与继发于严重急性或慢性移植物抗宿主病的治疗失败发生率增加有关，较少是由于潜在疾病的复发。对于长期 HCT 后血小板减少症的管理尚未达成共识。

几项研究检查了 TPO-RAs 对 HCT 后长期血小板减少症患者的疗效，包括血小板恢复继发性失败的患者。一项对 37 例病例报告的广泛系统评价表明，HSCT 后长期血小板减少症患者可能对艾曲波帕（总缓解率 [ORR]，70%）或罗米司亭（ORR，82%）有反应，但没有严重不良反应的证据。然而，由于研究的回顾性、缺乏对照组以及数据的异质性，证据的强度较弱。在对 32 例 HSCT 后血小板减少症患者的回顾性分析中，66% 的患者在接受艾曲波帕治疗时实现了完全恢复，44% 的患者实现了完全恢复。对艾曲波帕有反应的患者接受的血小板输注也比无反应的患者少（中位数，11 对 95 单位;P<.001）。中位随访 364 天后，反应者的 OS 为 100%，无反应者的 OS 为 37% （P<.001）。在一项针对 60 名长期 HCT 后血小板减少症患者的 II 期随机试验中，与安慰剂组相比，艾曲波帕组达到 ≥50,000/mcL 的患者比例显著更高（21% 对 0%;P=.046）。然而，2 组的 OS 、 PFS 、复发率和非复发死亡率相似。这些数据表明，TPO-RAs 可以促进血小板恢复并减少 HCT 后血小板减少症患者的血小板输注，但需要更可靠的数据。

NCCN 指南建议

由于目前没有 FDA 批准的治疗方案，也没有用于管理 CIT 的临床实践指南，因此 NCCN 造血生长因子小组认为开发此内容以满足未满足的临床需求非常重要。经过简短的初步讨论，专家组决定增加一个关于血小板减少症管理的新章节，以指导癌症患者 TPO-RA 的临床使用。为了减少 CIT 的过度治疗，专家组决定，疑似 CIT 患者应首先接受血小板减少症的其他潜在原因的评估和相应治疗，例如营养缺乏、抑制血小板生成的药物/补充剂、感染（包括病毒再激活）、免疫性血小板减少症、肝素诱导的血小板减少症、放射线诱导的骨髓抑制、血液系统恶性肿瘤、继发于失血的血小板消耗和血栓性微血管病等病因。专家组建议在患者评估期间进行全血细胞计数和分类计数和血涂片检查，以进行形态学评估，包括评估血小板凝结和其他血细胞减少。

如果没有确定血小板减少症的其他原因并诊断为 CIT，专家组会酌情考虑几种治疗方案：根据 AABB（前美国血库协会）指南输注血小板、减少化疗剂量或改变方案、参加 TPO-RAs 临床试验，或在充分讨论潜在益处和危害后使用 romiplostim 进行超说明书治疗。小组的几位成员强调，使用 TPO-RAs 治疗 CIT 的主要目的是在被认为这种益处大于潜在风险时维持化疗的剂量方案和强度。该小组对 TPO-RA 在癌症患者中的安全性表示担忧，因为 TPO-RA 具有静脉血栓栓塞 （VTE） 的相关风险，这可能会增加已经与恶性肿瘤相关的基线风险。在一项 II 期试验中，10.2% 的患者在 romiplostim 治疗的第一年内发生 VTE。因此，该小组建议谨慎行事，并指出应密切监测接受 TPO-RA 的患者是否有潜在并发症，包括 VTE。为了提高安全性和患者监测，该小组鼓励尽可能参与正在考虑使用 TPO-RA 管理 CIT 的患者的临床试验。

该小组还讨论了 HCT 后血小板减少症患者的管理。经过仔细考虑，决定应首先评估 HCT 后血小板减少症患者是否存在前面提到的血小板减少症的其他潜在原因，以及原发性或继发性移植物失败、移植物抗宿主病、血液系统恶性肿瘤复发和移植相关血栓性微血管病。然后，专家组建议根据 AABB 指南考虑对原发性或继发性血小板恢复失败且无其他明确潜在原因的患者进行血小板输注或参加 TPO-RA 临床试验。

专家组建议的 romiplostim 给药策略包括每周给药，从 2 至 4 mcg/kg 开始，每周增加不超过 1 至 2 mcg/kg，目标血小板计数为 100,000 至 150,000/mcL。由于与化疗治疗相关的预期降低，专家组建议的 CIT 目标血小板目标略高于 FDA 对其他血小板减少性疾病的指导（通常为 >50,000/mcL）;此类推荐源自针对该适应证报道的少量系列研究。3,4,7-9根据处方信息，最大剂量为每周 10 mcg/kg。数据表明，每周给药优于周期内给药，反应率更高，化疗剂量减少/治疗延迟/出血更少。

这些 NCCN 指南见解强调了 NCCN 造血生长因子指南的最新重要更新。该小组最近开发了一个新的部分，用于将 TPO-RA 和其他治疗方案纳入 CIT 患者的管理。将 TPO-RA 纳入 NCCN 指南代表着一个机会，可以确保癌症和 CIT 患者获得高质量的支持性护理。由于目前没有 FDA 批准的 CIT 治疗方法，临床医生必须就将 TPO-RA 适当纳入临床实践做出决定。增加对可用治疗方案（包括 TPO-RA）的教育和认识，将有助于确保在 CIT 患者的支持性肿瘤护理中接受和使用这些药物。

参考文献

（1）NCCN 指南®见解：造血生长因子，1.2022 版，收录于：美国国家综合癌症网络杂志第 20 卷第 5 期（2022 年）