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肺癌概况2024年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南
肺癌是国内癌症相关死亡的主要原因。到 2024 年，估计将诊断出 234,580 例肺癌和支气管癌新病例（男性 116,310 例，女性 118,270 例），125,070 人（65,790 名男性和 59,280 名女性）将死于这种疾病。据估计，25.4% 的肺癌和支气管癌患者在诊断后 5 年或更长时间内存活;这包括 2013 年至 2019 年在国内的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者和小细胞肺癌 （SCLC） 患者。腺癌组织学患者的总体 5 年相对生存率为 32.2%。自 2006 年以来，肺癌的发病率男性每年下降 2.5%，女性每年下降 1%。据估计，到 2024 年，81% 的肺癌死亡将由吸烟直接导致。
肺癌的治疗已经有了显着的改进，包括筛查的进步;用于诊断和治疗的微创技术;放射治疗 （RT），包括立体定向消融放疗 （SABR）;以及新的靶向疗法和免疫疗法。这些新疗法的可及性与 NSCLC 患者生存率的提高有关。从 2015 年到 2016 年，NSCLC 的 2 年相对生存率为 42%，而 2009 年为 2010 年的 34%。符合靶向治疗或免疫治疗条件的 NSCLC 患者现在的生存期更长;5 年生存率从 15% 到 62.5% 不等，具体取决于生物标志物。因此，生物标志物检测对于指导 NSCLC 患者的治疗选择和确保最佳结局至关重要，尤其是对于晚期或转移性疾病患者。
NCCN NSCLC 指南的这一选择侧重于针对具有可操作分子生物标志物的晚期或转移性 NSCLC 患者的靶向治疗建议。
晚期或转移性 NSCLC
对于晚期或转移性 NSCLC 患者，NCCN 指南建议在治疗前应确定组织学亚型，以便选择合适的治疗方法。戒烟咨询（如有必要）和姑息治疗也应纳入疾病管理策略。数据表明，早期姑息治疗与转移性 NSCLC 患者更高的生活质量相关。
体细胞、疾病相关的致癌驱动基因突变或改变的分子检测应作为广泛分子分析的一部分进行，这是专家组强烈建议的。广义分子分析被定义为分子检测，通过单次检测或有限数量的检测组合识别指南中规定的所有可操作的分子生物标志物，并且最好地识别新出现的生物标志物。基于同时发生的生物标志物的低流行率的分层方法是可以接受的。广泛分子分析的目标是确定可以指导使用可用靶向治疗的驱动因素改变，或就可能可用的潜在临床试验向患者提供适当咨询。因此，广泛的分子分析被认为是改善 NSCLC 患者护理的关键组成部分。
建议通过活检和/或血浆检测进行分子检测;组织和血浆检测的组合，同时或按顺序进行，都是可以接受的。有证据表明，同步检测可以缩短获得检测结果的时间，应根据临床情况考虑。29-35 岁一种方法的阴性结果（定义为没有明确的驱动突变）表明可以使用补充方法。
建议对所有晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（即腺癌、大细胞癌）和未另行说明的 NSCLC 患者进行 EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14 跳跃、RET 和 ERBB2 （HER2） 改变的分子检测;EGFR 突变和 ALK 重排检测是针对非鳞状 NSCLC 或 NSCLC 患者的 1 类推荐，根据现有数据，针对这些生物标志物推荐靶向治疗。由于鳞状细胞癌中所有改变中靶向分子改变的累积发生率为 2% 至 10%，36-39 岁对于所有晚期或转移性 NSCLC 鳞状细胞癌患者，应考虑进行相同的分子检测，而不仅仅是具有某些临床特征的患者，例如从不吸烟状态和混合组织学患者。
如果发现临床上可行的生物标志物，指南会提供适当的治疗建议。如果结果未知或待定，则可以将患者视为没有驱动癌基因。然而，回顾性数据表明，晚期非鳞状 NSCLC 患者在治疗开始前进行分子检测的可用性与更长的总生存期 （OS） 相关。如果患者需要紧急开始治疗，临床医生应考虑将免疫治疗维持一个周期（即，仅使用铂类化疗方案）。临床医生需要意识到免疫检查点抑制剂的半衰期长，以及当使用某些靶向疗法（如奥希替尼）与检查点抑制剂联合使用或之后使用时，副作用发生率可能更高。
如果在一线全身治疗期间发现临床可操作的生物标志物，则可以在切换到适当的靶向治疗之前中断或完成计划的全身治疗（包括维持治疗）。指导此决定的可考虑因素包括患者经历的毒性水平以及是否观察到临床或影像学反应。
对于晚期或转移性 NSCLC 患者，一线治疗前期 PD-L1 表达检测也是 1 类推荐（无论组织学如何），以评估在没有确定可操作的分子生物标志物的情况下如何使用免疫检查点抑制剂 （ICI）。对于没有可操作分子生物标志物的晚期或转移性 NSCLC，治疗选择按 PD-L1 水平分层，包括全身治疗选择，例如免疫治疗联合或不联合化疗。在缺乏临床可操作标志物的情况下，根据 PD-L1 水平，请参阅 NCCN.org 的完整指南，了解晚期或转移性 NSCLC 的完整治疗建议。
在 NCCN 指南中，建议将具有一线适应症的靶向治疗作为晚期或转移性 NSCLC 患者和一些（但不是全部）致癌驱动因素患者的初始治疗（而不是一线 ICI），无论 PD-L1 水平如何。其基本原理是，在一线治疗中，靶向治疗通常比 ICI（反应率差）产生更高的反应率（例如，奥希替尼，80%），并且靶向治疗的耐受性更好。应该注意的是，对于一线治疗具有某些可操作生物标志物的 NSCLC，没有可用的靶向治疗，也不推荐使用靶向治疗。例如，具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者可能在一线治疗中受益于免疫治疗（联合或不联合化疗）。仅建议在二线治疗中进行靶向治疗，对于具有 KRAS G12C 突变的患者，建议在二线治疗后进行靶向治疗。
建议在初始治疗期间进行监测，并在 2 个周期后用 CT（有或没有造影剂）评估已知或高危疾病部位（如胸部、腹部和骨盆）的反应，然后每 2 至 4 个周期进行一次。同样，在维持治疗或后续 CT 治疗期间（有或没有造影剂），也建议每 6 至 12 周监测一次已知或高风险的疾病部位。
伴有 EGFR 改变的 NSCLC
表皮生长因子受体 （EGFR） 是一种受体酪氨酸激酶，在 NSCLC 患者亚群中发生改变。NSCLC 中最常见的两种 EGFR 改变是外显子 19 缺失（LREA 序列保守缺失）和外显子 21 点突变 （L858R）;这些约占 NSCLC 中所有 EGFR 改变的 85%-90%。两者都导致酪氨酸激酶结构域的激活，并且与对小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 的敏感性有关。这些 EGFR 改变见于大约 10% 的白人 NSCLC 患者和高达 19% 的黑人患者和 50% 的亚洲患者。
其他不太常见的 EGFR 突变 （约 10%） 包括外显子 20 S768I、外显子 21 L861Q 和/或外显子 18 G719X。这些突变对第一代 （厄洛替尼/吉非替尼）、第二代 （阿法替尼/达克替尼） 和第三代 （奥希替尼） EGFR TKI 具有不同程度的敏感性。
EGFR （英语）T790M 是一种 EGFR 外显子 20 突变，与对 EGFR TKI 治疗的获得性耐药相关，据报道，约 60% 的患者在对阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼有初始反应后出现疾病进展。如果在既往未接受过 EGFR TKI 治疗的情况下发现 EGFR T790M，则需要进行遗传咨询和可能的种系基因检测。无论吸烟状况如何，种系 EGFR T790M 的鉴定都会赋予患肺癌的高风险。
EGFR 外显子 20 插入突变是 EGFR 突变的第三组最常见;它们发生在大约 2% 的 NSCLC 患者和 4%-12% 的 EGFR 突变患者中。EGFR 外显子 20 插入突变是一个异质性组;虽然具有这些变异的 NSCLC 通常对早期 EGFR TKI 的反应率较低，但据报道，根据变异的不同，新疗法的反应水平不同。
临床数据：EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的 NSCLC
奥希替尼是第三代口服 EGFR TKI，已被美国 FDA 批准用于治疗伴有 EGFR 改变的 NSCLC。奥希替尼单药治疗和奥希替尼联合铂类和培美曲塞化疗均适用于一线治疗伴有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的转移性 NSCLC 成人患者。
FLAURA 是一项 III 期随机试验，评估了奥希替尼与厄洛替尼或吉非替尼在转移性 NSCLC 和 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R）患者中的一线治疗比较。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼的中位无进展生存期 （PFS） 更长（18.9 个月对 10.2 个月;风险比 [HR]，0.46;P<.001）。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼的中位缓解持续时间更长（中位缓解为 17.2 个月 vs 8.5 个月）。接受奥希替尼治疗的患者只有 6% 出现中枢神经系统 （CNS） 进展事件，而接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者为 15%。34% 的接受奥希替尼治疗的患者和 45% 的接受厄洛替尼或吉非替尼的患者报告了 3 级或更高级别的不良事件 （AEs）。一项更新的分析显示，奥希替尼组的中位 OS 为 38.6 个月，而厄洛替尼或吉非替尼组为 31.8 个月（HR，0.8;P=.046）。
FLAURA2是一项 III 期开放标签随机研究，评估了奥希替尼联合化疗（培美曲塞和顺铂或卡铂）与 osimertinib 单药治疗在 557 例 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 晚期 NSCLC 患者中的一线治疗。组织学为 99% 的患者群体为腺癌。与仅接受奥希替尼的患者相比，接受奥希替尼联合化疗的患者研究者评估的中位 PFS 更长（25.5 个月 vs 16.7 个月;心率，0.62;P<.001）。与单独使用奥希替尼相比，奥希替尼联合化疗的中位缓解持续时间也更长（24.0 个月 vs 15.3 个月）。奥希替尼联合化疗的 3 级 AE 数量高于奥希替尼单药治疗，主要由已知的化疗相关 AE 驱动。
Amivantamab-vmjw 是一种针对 EGFR 和 MET 的双特异性人抗体，已在具有 EGFR 突变的 NSCLC 的各种情况下进行了研究。对于在奥希替尼单药治疗期间或之后疾病进展的晚期 NSCLC 和 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变患者，III 期随机试验 MARIPOSA-2 评估了阿米伐他单抗-vmjw 联合化疗（卡铂和培美曲塞）作为后续治疗与化疗相比的疗效。amivantamab-vmjw 联合化疗组的中位 PFS 长于化疗组（6.3 个月 vs 4.2 个月;心率，0.48;P<.001）。阿米凡塔单抗-vmjw 联合化疗的客观缓解率为 64%，而单独化疗的客观缓解率为 36%。中期分析未报告OS的统计学意义差异。最常见的 3 级或更高级别的 AE 是中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和白细胞减少。
多项研究表明，其他单药 EGFR 抑制剂和联合方案对晚期或转移性 NSCLC 和 EGFR 改变患者也有效。厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼均已获得 FDA 批准，用于治疗肿瘤具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 （L858R） 替代突变的转移性 NSCLC。厄洛替尼联合雷莫芦单抗或贝伐珠单抗元也可以视为选项。
几项研究报道，无论 PD-L1 表达如何，二线 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗对 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 阳性 NSCLC 的效果较差。最近的数据还表明，对于转移性 NSCLC 和 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 患者，与单独化疗相比，PD-1 抑制剂 （pembrolizumab） 联合化疗作为后续治疗可能没有 OS 或 PFS 益处。
NCCN 建议：EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的晚期或转移性 NSCLC
在一线治疗中，NCCN NSCLC Panel 建议将奥希替尼单药治疗作为 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的首选治疗选择。厄洛替尼单药治疗、阿法替尼、吉非替尼或达克替尼是其他推荐的一线治疗选择。所有这些都是第 1 类建议，适用于体能状态 0-4 的患者。
指南中还包括以下联合方案，作为一线情况下 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的晚期或转移性 NSCLC 的“其他推荐”选择：奥希替尼联合培美曲塞和顺铂或卡铂（1 类;非鳞状细胞），厄洛替尼联合贝伐珠单抗（非鳞状细胞且近期无咯血史）， 或厄洛替尼与雷莫芦单抗联合使用。FDA 批准的生物仿制药是贝伐珠单抗的合适替代品。
如果在一线全身治疗期间发现 EGFR 外显子 19 缺失或 EGFR 外显子 21 L858R 突变，也建议将靶向治疗作为一种选择。对于接受一线 ICI 联合或不联合化疗的患者，肿瘤科医生在联合使用奥希替尼（或其他 TKI）联合 ICI 或之后使用时，应注意 ICI 的长半衰期和潜在的 AE。例如，当奥希替尼在接受某些 ICI 治疗后 3 个月内开始时，肺炎等 AE 的发生率更高。
对于接受一线奥希替尼治疗后出现疾病进展的患者，根据疾病症状和进展部位决定后续治疗。如果患者有症状的全身性进展和/或多发病灶，通常建议改变全身治疗。当考虑二线全身治疗时，理想情况下应对患者进行复组检查，以排除向小细胞组织学的转化，这种现象发生在大约 5% 的 EGFR TKI 耐药肿瘤中。Amivantamab-vmjw 联合卡铂和培美曲塞是多发性病变患者（如果非鳞状病变）的 1 类和首选治疗选择。对于有症状的全身性进展患者，也推荐使用全身性治疗选择，例如化疗。二线治疗数据表明，PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗对 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R NSCLC 疗效较差，与 PD-L1 表达无关。
确定性局部治疗在治疗转移性 EGFR 阳性 NSCLC 中发挥作用。对于初始转移部位数量有限的患者（寡转移;数量有限，但临床试验已纳入 3-5 个转移），如果在 EGFR TKI 治疗前未给予，则确定性局部治疗（如，SABR 或手术）应考虑在 EGFR TKI 治疗开始后进行巩固（局部巩固治疗）。对于某些在 EGFR TKI 初始治疗后进展的患者，局部治疗也可能是一种合适的后续治疗选择。对于无症状进展或有症状的全身进展本质上是有限的（寡进展）的患者，无论既往是否接受过 TKI 治疗，都应考虑对局限性病变进行确定性局部治疗（例如，SABR 或手术）;图像引导热消融术 （IGTA） 治疗也是一种选择对于中枢神经系统进展的患者，应考虑对有症状的病变进行确定性局部治疗（例如，立体定向放射外科[SRS]联合或不联合手术切除），对于根据大小、位置和水肿等因素有症状进展风险的无症状病变，应考虑SRS。
如果患者在接受奥希替尼治疗以及培美曲塞和顺铂或卡铂化疗后出现疾病进展，则可以考虑 NSCL-K 4 of 5 中列出的后续治疗选择。
目前，针对肺癌的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，文章数字有限，小编就不在这里一一展现了。患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于肺癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）非小细胞肺癌，版本 4.2024，NCCN 肿瘤学临床实践指南
（2）https://jnccn.org/view/journals/jnccn/22/4/article-p249.xml?rskey=Cb4g1w&result=9
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