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结直肠癌概况2021年NCCN结直肠癌临床实践指南
结直肠癌 （CRC） 是临床上的第四大最常被诊断出的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。2020 年，估计将有 104,610 例结肠癌新病例和 43,340 例直肠癌新病例。同年，估计有 53,200 人将死于结肠癌和直肠癌。尽管这些数字很高，但每 100,000 人中结肠癌和直肠癌的发病率从 1976 年的 60.5 例下降到 2005 年的 46.4 例，最近又下降到 2016 年的 38.7 例。此外，CRC 的死亡率几十年来一直在下降（自 1947 年以来女性和自 1980 年以来男性），目前比峰值死亡率下降了 50% 以上。CRC 发病率和死亡率的这些改善被认为是通过筛查和更好的治疗方式进行癌症预防和早期诊断的结果。最近的数据显示，65 岁或以上人群的发病率持续快速下降，2011 年至 2016 年期间每年下降 3.3%。
相反，65 岁以下人群的发病率有所增加，50 至 64 岁人群的发病率每年增加 1%，50 岁以下人群的年发病率每年增加 2%。CRC 死亡率也显示出年龄依赖性趋势，65 岁及以上的死亡率每年下降 3%，而 50 至 64 岁的个体每年下降 0.6%，50 岁以下的个体每年下降 1.3%。SEER CRC 登记处的一项回顾性队列研究还发现，50 岁以下患者的 CRC 发病率一直在增加。作者估计，到 2030 年，20 至 34 岁患者的结肠癌和直肠癌发病率将分别增加 90.0% 和 124.2%。目前尚不清楚这种趋势的原因。一项综述表明，年轻成人患者发生的 CRC 可能与老年人的 CRC 在临床病理学和遗传学上有所不同，尽管这尚未得到广泛证实。如果该人群的癌症不同，则需要为该人群制定特定的治疗策略。
转移性疾病的管理
大约 50%-60% 的诊断为 CRC 的患者发展为结直肠转移，这些患者中 80%-90% 患有不可切除的转移性肝病。转移性疾病最常在局部 CRC 治疗后异时性发生，肝脏是最常见的受累部位。然而，20%-34% 的 CRC 患者表现为同步肝转移。 元一些证据表明，与异时性发展的转移性结直肠肝病相比，同步转移性结直肠肝病与更播散的疾病状态和更差的预后相关。在一项对 155 例接受肝切除术治疗结直肠肝转移的患者的回顾性研究中，同步肝转移患者比诊断为异时性肝转移的患者有更多的肝脏受累部位 （P=.008） 和更多的双叶转移 （P=.016）。
据估计，超过一半的死于 CRC 的患者在尸检时有肝转移，转移性肝病是大多数患者的死因。对 CRC 死亡患者的尸检报告的审查表明，肝脏是 1/3 患者转移性疾病的唯一部位。此外，几项研究表明，未接受手术的转移性肝病患者的 5 年生存率较低。某些临床病理因素，例如肝外转移的存在、>3 肿瘤的存在以及 <12 个月的无病间隔期，与 CRC 患者的不良预后有关。
包括 ESMO 在内的其他团体已经制定了转移性 CRC （mCRC） 的治疗 指南。 有关具体的 NCCN 建议，请参阅 NCCN.org 页完整版指南中的 “同步转移性疾病的病情检查和管理” 和 “异时性转移性疾病的病情检查和管理”。此外，此选择仅涵盖不适合切除的晚期或转移性疾病的全身治疗推荐。有关转移性疾病的其他讨论，请参见这些指南完整版中的 “结直肠转移的手术治疗”、“转移的局部治疗”、“腹膜癌病”、“确定可切除性”、“转化为可切除性”和 “可切除转移性疾病的新辅助和辅助治疗”（见 NCCN.org）。
晚期或转移性疾病的全身性治疗
目前播散性转移性结肠癌的治疗涉及各种活性药物，无论是联合用药还是单药用药。 治疗的选择基于对治疗目标、既往治疗的类型和时间、肿瘤的突变特征以及组成药物的不同毒性特征的考虑。虽然指南中列出的具体方案是根据它们是否属于初始治疗、首次疾病进展后的治疗或第二次疾病进展后的治疗来指定的，但重要的是要澄清这些建议代表了连续的护理，并且这些治疗路线是模糊的，而不是离散的。 例如，如果奥沙利铂作为初始治疗方案的一部分给药，但在 12 周或更早后因神经毒性升级而停药，则继续剩余的 治疗方案仍将被视为初始治疗。
治疗开始时要考虑的原则包括：（1） 为表现出肿瘤反应或表现为稳定或进展的疾病的患者改变治疗的预先计划策略;（2） 为经历某些毒性的患者调整治疗的计划。例如，在疾病首次进展后，与治疗选择相关的决策应部分基于先前接受的治疗（即，使患者暴露于一系列细胞毒性药物）。此外，评估这些方案对患者的有效性和安全性不仅必须考虑成分药物，还必须考虑这些药物的剂量、时间表和给药方法，以及手术治愈的可能性和患者的体能状态。
治疗的顺序和时机
很少有研究涉及晚期转移性疾病的治疗顺序。在使用靶向药物之前，几项研究将患者随机分配到不同的时间表。25-28 岁 这些试验的数据表明，如果在一线给予强化治疗，或者首先给予低强度治疗，然后再进行更强化的组合，则临床结局几乎没有差异。
一项随机研究的结果显示，在无进展生存期 （PFS） 或中位总生存期 （OS） 方面，两项随机研究评估了 FOLFIRI 和 FOLFOX 方案作为初始治疗的疗效，并确定序贯治疗与替代方案的使用效果。对最近 7 项晚期 CRC 的 III 期临床试验数据的综合分析支持了中位生存期的增加与在连续护理的某个时间点使用所有 3 种细胞毒药物（即 5-FU/LV、奥沙利铂、伊立替康）之间的相关性。此外，未发现 OS 与这些药物的接收顺序相关。
一项对来自 9 项试验的 6,286 名患者进行的研究评估了在 mCRC 治疗的情况下强化一线治疗相关的益处和风险，结果显示，与对照组相比，体能状态为 2 或 1 或更低的患者的治疗效果相似。然而，对于体能状态为 2 的患者，某些胃肠道毒性的风险显着增加。
总体而言，专家组认为作为转移性疾病的初始治疗，一种方案并不优于另一种方案。该检查组也未显示首选用作初始治疗一部分的生物制剂（即贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、无）。
治疗再治疗/再挑战
由于后期治疗中几乎没有有效的选择，因此人们对在早期治疗期间使用全身治疗的可能性产生了相当大的兴趣。大多数报告这种方法的研究都是回顾性的，详细介绍了机构在化疗药物方面撤退的经验31-33 岁或靶向治疗（如表皮生长因子受体 [EGFR] 抑制剂）并根据反应和/或毒性数据得出结论，再治疗方法是可行的。然而，这些研究主要是小型的，没有区分因进展而停止治疗的患者与其他原因的患者，从而限制了这些数据的质量。随机 FIRE-4 试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02934529）目前正在招募中，将寻求解决这个问题。
因此，在获得更有力的数据之前，专家组同意，对于因非进展原因（如，用作辅助治疗、累积毒性、治疗中断、患者偏好）停止治疗的患者，可以选择再次使用这种疗法。然而，基于目前缺乏证据，不建议在该方案进展后再进行治疗。有关维持策略数据的讨论， 请参阅这些指南完整版中的“维持治疗”（见 NCCN.org）。鉴于在一些研究中观察到 PFS 获益，但可能缺乏 OS 获益，维持治疗可以作为共同决策的一部分与观察可接受的替代方案的患者讨论。
生物仿制药
生物仿制药是一种生物产品，与现有的生物疗法高度相似，并且没有临床意义的差异。美国市场现已推出几种生物仿制药，包括 NCCN 结肠癌指南中推荐的 2 种生物制剂的生物仿制药：贝伐珠单抗和曲妥珠单抗。这NCCN 小组已同意，只要 NCCN 结肠癌指南中推荐贝伐珠单抗或曲妥珠单抗，就可以用 FDA 批准的生物仿制药替代这些疗法。
全身治疗的生物标志物
随着靶向治疗晚期 或 mCRC 治疗的作用日益突出，NCCN 专家组扩大了其关于生物标志物检测的建议（参见 COL-4，第 330 页和 NCCN.org 页这些指南完整版中的“病理学审查原则” [COL-B]）。目前，建议对 mCRC 患者确定 KRAS/NRAS 和 BRAF 突变的肿瘤基因状态，以及 HER2 扩增和微卫星不稳定性高 （MSI）/错配修复 （MMR） 状态（如果以前没有做过）。可以针对单个基因进行检测，也可以作为下一代测序 （NGS） 检测组合的一部分进行检测，但不推荐使用特定方法。NGS panel 的优势在于能够识别罕见且可操作的遗传改变，例如神经营养性酪氨酸受体激酶 （NTRK） 融合。有关这些生物标志物的具体信息，请参见后续章节。
KRAS 和 NRAS 突变
这RAS/RAF/MEK/ERK 的 MAPK 通路位于 EGFR 的下游;该通路成分的突变现在被确定为强阴性预测标志物，基本上排除了这些疗法的疗效。大量文献表明，KRAS 或 NRAS 基因外显子 2、3 或 4 突变的肿瘤基本上对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗不敏感。因此，该小组强烈建议对所有 mCRC 患者进行肿瘤组织 （原发性肿瘤或转移性） 的 RAS （KRAS/NRAS） 基因分型。具有已知 KRAS 或 NRAS 突变的患者不应单独使用西妥昔单抗或与其他抗癌药物联合使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗，因为它们几乎没有获益的机会，并且无法证明暴露于毒性和费用是合理的。ASCO 发布了一份关于转移性结直肠癌患者扩展 RAS 检测的“临时临床意见更新”，该检查与 NCCN 专家组的建议一致。ASCP、CAP、AMP 和 ASCO 制定的 CRC 分子生物标志物指南也建议进行与 NCCN 建议一致的 RAS 检测。
目前，RAS 检测建议并不意味着在一线治疗中优先考虑方案选择。相反，这种 RAS 状态的早期建立适合于规划 治疗连续体，以便可以以非时间性的方式获得信息，并且患者和提供者可以在其他治疗选择仍然存在的情况下讨论 RAS 突变的影响（如果存在）。请注意，由于抗 EGFR 药物在 I、II 或 III 期疾病的管理中没有作用，因此不建议在这些早期阶段对 CRC 进行 RAS 基因分型。
KRAS 突变是 CRC 形成的早期事件，因此原发肿瘤的突变状态与转移之间存在非常紧密的相关性。 因此，可以对原发肿瘤或转移的存档标本进行 RAS 基因分型。不应仅出于 RAS 基因分型的目的获得新鲜活检，除非无法获得来自原发肿瘤或转移的存档标本。
该小组建议仅在根据 1988 年临床实验室改进修正案 （CLIA-88） 认证有资格进行高度复杂分子病理学检测的实验室进行 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因检测。不推荐使用特定的检测方法。 这三个基因可以单独检测，也可以作为 NGS 检测组合的一部分进行检测。
就 KRAS 突变的预后价值而言，结果喜忧参半。在 Alliance N0147 试验中，具有 KRAS 外显子 2 突变的患者比没有此类突变的患者经历更短的 DFS。然而，目前出于预后原因，不建议进行该检查。
De Roock 等人的回顾性研究提出了 KRAS 中的密码子 13 突变 （G13D） 可能无法绝对预测无反应的可能性。另一项回顾性研究显示了类似的结果。然而，最近对 3 项随机对照 III 期试验的回顾性分析得出结论，具有 KRAS G13D 突变的患者不太可能对帕尼单抗有反应。一项前瞻性 II 期单臂试验的结果评估了西妥昔单抗单药治疗对 12 例肿瘤包含 KRAS G13D 突变的难治性 mCRC 患者的益处。 未达到 4 个月无进展率的主要终点 （25%），未见反应。AGITG II 期 ICE CREAM 试验的初步结果也未看到西妥昔单抗单药治疗对 KRAS G13D 突变患者的益处。然而，据报道，在伊立替康难治性人群中，9% 的患者在用伊立替康加西妥昔单抗治疗后出现部分缓解。一项对 8 项随机对照试验 （RCT） 的荟萃分析得出了相同的结论：具有 KRAS G13D 突变的肿瘤并不比具有其他 KRAS 突变的肿瘤更可能对 EGFR 抑制剂产生反应。该小组认为，具有任何已知 KRAS 突变（包括 G13D）的患者不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
在 AGITG MAX 研究中，10% 的野生型 KRAS 外显子 2 患者存在 KRAS 外显子 3 或 4 或 NRAS 外显子 2、3 和 4 突变。在 PRIME 试验中，发现 641 例无 KRAS 外显子 2 突变的患者中有 17% 存在 KRAS 外显子 3 和 4 突变或 NRAS 外显子 2、3 和 4 突变。对 PRIME 数据的预定义回顾性子集分析显示，PFS（风险比 [HR]，1.31;95% CI，1.07-1.60;P=.008）和 OS （HR， 1.21;95% CI， 1.01–1.45;P=.04） 与单独接受 FOLFOX 的患者相比，接受帕尼单抗联合 FOLFOX 治疗的具有任何 KRAS 或 NRAS 突变的患者降低。这些结果表明，帕尼单抗对 KRAS 或 NRAS 突变患者没有益处，甚至可能对这些患者产生不利影响。
FIRE-3 试验的最新分析已发表。当考虑所有 RAS （KRAS/NRAS） 突变时，接受 FOLFIRI 加西妥昔单抗的 RAS 突变肿瘤患者的 PFS 显著低于接受 FOLFIRI 加贝伐珠单抗的 RAS 突变肿瘤患者（6.1 个月 vs 12.2 个月;P=.004）。相反，KRAS/NRAS 野生型肿瘤患者在两种方案之间的 PFS 没有差异 （10.4 vs 10.2 个月;P=.54）。这一结果表明，西妥昔单抗可能对 KRAS 或 NRAS 突变患者产生不利影响。
这FDA 对帕尼单抗的适应症进行了更新，以说明帕尼单抗不适用于治疗 KRAS 或 NRAS 突变阳性疾病患者与基于奥沙利铂的化疗。 这NCCN 结肠癌和直肠癌专家组认为，应在诊断 IV 期疾病时确定 RAS 突变状态。对于任何已知 RAS 突变的患者，不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗进行治疗。
目前，针对结直肠癌的治疗的方案越来越多，效果也越来越显著，由于文章数字有限，小编就不在这里一一展现了。不过患者需要注意的是每一种疗法都有其适应症要求，对于结直肠癌的治疗，需要根据患者的病情，量身定制合适的治疗方案。
参考文献
（1）结肠癌，2021 年版，NCCN 肿瘤学临床实践指南
（2）结肠癌，2021 年版 NCCN 肿瘤学临床实践指南，载于：美国国家综合癌症网络杂志第 19 卷第 3 期（2021 年） (jnccn.org)
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